「小龍蝦」出征世界盃與「立普妥」成為重磅葯—中風病人家屬系列之二十八

前言：2018年俄羅斯世界盃賽事正酣。這屆世界盃似乎是為中國人踢的，滿眼賽場上儘是中國企業的中文廣告。然而更讓國人興奮的是小龍蝦已經接替中國國足的戰袍，成功出征世界盃，賽場周圍餐館到處令人垂涎的國人美食「小龍蝦」!！據說，為了滿足中國觀眾的口福，世界盃期間俄羅斯每天都要進口10萬隻小龍蝦。然而這麼好的美食，背後總是有不少黑龍蝦的帖子，水軍們祭出的「反蝦大旗」，讓我不禁想起腦卒中的一個常用藥一「立普妥」（阿托伐他汀）。

小龍蝦和立普妥的「淵源」

若論起小龍蝦和立普妥這兩個風馬牛不相及的食品和藥品的淵源，恐怕就要從小龍蝦和立普妥的發跡史，以及「橫紋肌溶解症」說起了。

同期亮相90年代末，隨著北京東直門外簋街的改造，一種叫做「麻小「的神奇食物開始風靡帝都夏季大排檔，是繼」花毛一體「拼盤後，成為北京大排檔的標配食物。

同期，1997年，在大洋彼岸，立普妥（阿托伐他汀）成為第五個被FDA批准的他汀類藥物，但距離他汀家族老大「洛伐他汀「已經上市十年了。

橫紋肌溶解症的陰影小龍蝦身世背後」日本侵華「，」南京大屠殺「等讓中國憤青們怒血噴張的字眼，讓小龍蝦頗受口誅筆伐。除此之外，2000年，北京正式報道發現了我國第一例因食用小龍蝦罹患「橫紋肌溶解症」的病例。此後很多年，陸續都有小龍蝦引起「橫紋肌溶解症「的新聞。尤其是2010年，南京小龍蝦食品安全事件，更是讓小龍蝦的食用安全被推上了輿論的風口浪尖。

幾乎與此同時，立普妥的他汀家族四哥， FDA批准上市才三年的西立伐他汀也因其「橫紋肌溶解症」嚴重副作用而在2001年退市，引發了對他汀家族安全性的熱議。

神話故事主角這二十年來，而關於小龍蝦不堪身世的言論一直如影隨形。小龍蝦來在眾說紛紜中，靠著火火紅紅的紅皮大爪的賣相；靠著與五湖四海無論油燜/麻辣/蒜香各式調味皆可肆意調製的身段；靠著不論地攤/排擋/高檔酒樓，都可以或粗鄙或精緻而打扮上桌的姿色；靠著不論價格賤可幾元，貴可幾十元都可以讓餐飲老闆們賺到盆滿缽滿的市場適應性，小龍蝦的蝦螯緊緊抓住了中國吃貨的胃，居住的環境從污水溝換到清水塘，從」入侵物種「到登堂入室的「硬菜」，直到代表中國男足出征世界盃。

《中國小龍蝦產業發展報告（2017）》顯示，2015年-2017年，全國小龍蝦年度產量分別為85.23萬噸、90萬噸和100萬噸，同期國人的消費量分別占生產量的96.9％、97.8％和98.6％，其中僅去年全國小龍蝦消費額就達到了1370 多億元，中國也由此成為了小龍蝦的最大消費國。

如果說，小龍蝦在中國的是一部灰姑涼的童話，那麼「立普妥」在他汀家族算是一部精彩的屌絲上位故事。

這二十年來，立普妥有一樣逆襲的經歷。在家中四哥「西立伐他汀」出事後，立普妥被輝瑞以高達900億美元收購收入麾下，背靠大樹嫁入豪門。 「立普妥」被打扮成「藥效選擇性好，副作用小「的賣點迅速重創其他他汀家族哥哥們，其後時間段內，又緊緊抓住了」降脂「可降低」心腦血管病風險「的重要機遇，更是後來者居上，佔領」降脂葯「市場大半壁江山，成為這二十年來當之無愧的」重磅藥物「。

立普妥自從1997年上市以來，在全球已經取得累計超過1500億美元的銷售額，雖然後來仿製葯上市，2016年仍然賣了17.58億美元。立普妥在中國自2000年左右被批准上市，目前已經成為多年銷售額超過80億元的大品種藥物，2017年阿托伐他汀國內6大市場（含仿製葯）銷售額已經合計超過160億元。

如此看來，立普妥（阿托伐他汀）可謂葯界No.1的小龍蝦哦！！

橫紋肌溶解症是個啥？

橫紋肌溶解症（Rhabdomyolysis RL）是由於各種原因所致的肌細胞急性破壞和溶解，釋放大量肌紅蛋白, 磷酸肌酸激酶(CK), 乳酸脫氫酶(LDH)等進入外周血液造成的臨床綜合症，常伴嚴重的電解質紊亂,凝血障礙，代謝性酸中毒，及肌紅蛋白性腎衰，嚴重時可因多臟器功能衰竭而死亡。

橫紋肌溶解症最典型的表現是肌肉癥狀和濃茶樣/醬油色尿液。肌肉癥狀包括：大腿、肩部、腰部和小腿的肌肉疼痛最明顯。肌肉腫脹、疼痛、乏力和僵硬，嚴重者可出現受累肌群的癱瘓；最常累及腓腸肌、大腿及下背部。嚴重的話會出現發熱、心動過速、噁心嘔吐、腹痛、神志改變。RL的其他非特異癥狀包括噁心、嘔吐、發熱和精神癥狀等。

導致橫紋肌溶解症的病因很多，比如過量運動和酗酒，更讓人警惕的是食物和藥物所致的橫紋肌溶解。

小龍蝦導致橫紋肌溶解症？

2010年7月，南京市鼓樓醫院、江蘇省人民醫院等醫療機構陸續收治了「疑似食用龍蝦致病」的引起肌肉溶解症患者19人。這一事件再次引起了民眾對食用小龍蝦安全性的討論。後來有關部門進行了詳細調查，並沒有給出明確的結論。

查閱當年的調查發表的文章來看，江蘇省疾控中心的一篇文章的結論認為論小龍蝦是導致橫紋肌溶解綜合征的致病因素之一,但並不是唯一的致病因素,需要進一步研究相關的協同因素。

此後，深圳市疾控中心也對本地小龍蝦中毒事件進行了分析，小鼠的觸發實驗結論比較有意思，研究者發現，某些批次的雌蝦內臟肝胰腺會顯著引起橫紋肌溶解症，而某些餐館烹飪的小龍蝦也顯著性引起橫紋肌溶解症，因而認為，食用小龍蝦中毒和批次以及食用量，烹飪方式可能有關係。

2016年國務院食安辦組織工信部、農業部、衛計委、食藥局召開關於研究小龍蝦疑致橫紋肌溶解綜合症處置工作會議。報告稱中毒發病7月顯著高於前6個月水平，病例集中在安徽、江蘇兩省，佔總病例數的95.6%；發病時間集中在6-8月份，其中7月份病例佔總病例數的89.9%；監測病例人群年齡分布在4-85歲，女性發病率遠高於男性。

目前國家疾控中心正通過流行病學、衛生學及相關檢測論證小龍蝦與橫紋肌溶解綜合症之間的關係，尚處於研究初期，驗證結果尚需大量病例分析。

關於小龍蝦導致橫紋肌溶解綜合征的原因，有人在2018年1月在中國食品衛生雜誌總結了國內外的研究結果如下表：

由表中可見，基本排除很多網路上反小龍蝦黨羅列的「罪狀」，例如小龍蝦中毒與重金屬/細菌病毒/洗蝦粉等，很可能還是由於小龍蝦在生長過程中產生的某些未知生物毒素有關係。

按照雨人的理解，此類毒素如果是以蛋白質形式存在的話，高溫烹飪方式應該有可能去除蛋白活性。但如果存在於小龍蝦的某些器官中，那麼不吃蝦的內臟和頭部應該有可能避免一些中毒的風險。此外，就是和所有食物一樣，食用量適可而止。

阿托伐他汀導致橫紋肌溶解綜合症嗎？

記得老媽患病後，由於高血壓/高血脂，醫生曾經開過辛伐他汀，吃過一段時間，老媽一直覺得肌肉酸疼，當時並沒有引起我的注意，還一直以為是老媽骨質增生引起。直到她吃完手裡的辛伐他汀，暫時斷葯的時候，發現肌肉不疼了，我才突然想到，老媽的肌肉痛應就是他汀的副作用引起。

後來給老媽換了低劑量的立普妥（阿托伐他汀），肌肉痛的問題就沒再發現。立普妥果然如宣傳說的那樣，不良反應小。

從查閱的資料來看，他汀類藥物的肌病副作用以橫紋肌溶解最為多見，約為58.06%，而在中國最易發生的藥物品種為辛伐他汀（和國外報道有點不一樣），分析原因可能是因為辛伐他汀是最早進入我國醫保目錄的 他汀類藥物，應用時間長，價格便宜，因此臨床應用比較廣泛，且多為長期或大劑量應用，故而發現肌病副作用的人群量相對較高。

大家可以看下圖了解一下，國外報道的不同他汀類藥物的橫紋肌溶解症風險。

可是，阿托伐他汀就不用擔心橫紋肌溶解風險嗎？

答案也是否定的。根據查閱的資料，隨著阿托伐他汀進入國家醫保目錄，這幾年用藥人群的增加，副作用的發生率也在逐漸增加。尤其是阿托伐他汀在腦卒中防治中的廣泛使用，不良反應發生也常見報道。

尤其是與其他抗高血壓藥物，降血脂藥物，以及抗血小板藥物聯用，導致發生橫紋肌溶解綜合症的病例在增加。

我們要警惕下面的幾種藥物聯用組合，已經報道過阿托伐他汀與其他藥物聯用產生橫紋肌溶解綜合征：

阿托伐他汀+貝特類（苯扎貝特/非諾貝特降脂葯）聯用,

阿托伐他汀+秋水仙鹼（抗尿酸）（痛風常用藥）

阿托伐他汀+莫西沙星（抗生素）

阿托伐他汀+紅霉素/克拉黴素（大環內脂類抗生素）

阿托伐他汀+氯吡格雷（抗血小板藥物）聯用，（腦卒中常用藥）

阿托伐他汀+氨氯地平（抗高血壓葯） （腦卒中高血壓防治常用藥）

阿托伐他汀+地爾硫卓

他汀類藥物與其他藥物的相互作用大多通過對肝臟藥物代謝酶的影響而產生。下面是常用的他汀類藥物的代謝酶，當聯合用藥的藥物也是同一代謝途徑的話，就會增加他汀類導致橫紋肌溶解症的風險。

預防橫紋肌溶解症的安全貼士

如果正在服用他汀類藥物，請您記住以下幾件事情：

1. 定期進行血脂水平的監測，以便於觀察他汀類降脂的效果，便於劑量調整；

2. 定期檢測血清脂的監測，尤其是與橫紋肌溶解症相關的指標，如 肌酸激酶（CK）乳酸脫氫酶（LDH）；

3. 服用多種藥物的時候要注意合理用藥，依據藥物代謝的特點謹慎選葯；

4. 一旦發現肌肉酸痛或尿液顏色改變的癥狀要及時停葯和就醫；

如果正準備吃小龍蝦，請您記住以下幾點：

1. 一定要買清水養大的小龍蝦；

2.不要吃小龍蝦的頭和內臟，尤其是雌蝦的肝胰腺生殖器官等

3. 高溫烹飪，加工時間長一些；

4. 盡量同時少喝酒，因為酒也是造成橫紋肌溶解症的原因之一；

5. 飲食有度，不要太過貪嘴！

補充知識：7 大類藥物可引起橫紋肌溶解綜合征

1. 降脂葯

（1）他汀類藥物

橫紋肌溶解綜合征是所有他汀類藥物最主要的不良反應。他汀降脂葯和貝特類降脂葯合用更易引起橫紋肌溶解。同時服用環孢素、煙酸衍生物、伊曲康唑、紅霉素、克拉黴素、阿奇黴素等影響細胞色素的 P450 酶系藥物更易引發此症。

（2）貝特類藥物

目前臨床應用的主要有環丙貝特、苯扎貝特、非諾貝特及吉非貝齊。

2. 核苷類抗病毒藥物

（1）L- 核苷類，以拉米夫定、替比夫定、齊多夫定為代表；

（2）無環磷酸鹽類，以阿德福韋酯和替諾福韋酯為代表；

（3）環戊烷 / 戊烯類，如恩替卡韋。

3. β2 受體激動劑

常見的短效β2 受體激動劑常用的藥物如沙丁胺醇和特布他林，長效藥物如沙美特羅和福莫特羅。

4. 喹諾酮類藥物

喹諾酮類藥物可以導致肌無力、肌肉疼痛、關節疼痛。國內外均有喹諾酮類藥物導致橫紋肌溶解綜合征的報道。

5. 引起低血鉀的藥物

可以導致低血鉀的藥物有呋塞米、氫氯噻嗪、吲達帕胺、復方甘草酸苷、甘草鋅、七葉皂苷鈉。據統計，所有低鉀患者中，約 1%～3% 會發生橫紋肌溶解。

6. 麻醉精神類藥物

（1）鎮痛藥物：阿片類，哌替啶。

（2）鎮靜催眠葯：巴比妥類、苯二氮卓類。

（3）抗精神病藥物：吩噻嗪類，丁醯苯類。

（4）麻醉劑及神經肌肉阻斷劑：安氟醚、琥珀醯膽鹼。

7. 甲巰咪唑

甲巰咪唑用於治療甲狀腺功能亢進症，使用甲巰咪唑期間可能出現肌痛。

【參考文獻】

1. 關於研究小龍蝦疑致橫紋肌溶解綜合症處置工作會議在北京召開,2016-08-17　中國水產養殖網；2. 中國小龍蝦相關哈夫病的研究進展,中國食品衛生雜誌,2018年01期；

3. 他汀類藥物的不良反應分析，中國醫藥，2013，8（12）；

4. 小龍蝦相關橫紋肌溶解綜合征的人群流行病學調查和小鼠體內觸發試驗研究，中國食品衛生雜誌，2017，3；

5. 2012~2014年江蘇省小龍蝦相關橫紋肌溶解綜合征流行病學調查分析，食品安全質量檢測學報，2015年10期；

6. 48例阿托伐他汀不良反應文獻分析，藥物流行病學雜誌，2015年09期；

7. 他汀類藥物致橫紋肌損害的流行病學特徵研究 中國處方葯，2015年02期。

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