NEJM重磅：攻破最致命的癌症！讓晚期腦癌患者3年生存率提高4倍，溶瘤病毒療法突破50年的僵局｜臨床大發現

奇點糕一直覺得，能戰勝那些最兇殘的癌症，長期存活的患者，可以說是上演了生命的奇蹟。但奇蹟，並不是每天都有的。冰冷的生存率數據，患者無助的眼神和家屬的哭泣，那些與癌症有關的記憶實在太過於鮮活了……

不過奇點糕也覺得，現在同樣是個充滿希望的時代，因為總有成果讓人喜上眉梢。在今天的《新英格蘭醫學雜誌》上，杜克大學的研究團隊發布了一項重磅成果：溶瘤病毒PVSRIPO治療，對晚期膠質母細胞瘤患者效果出色，21%的患者存活期超過了3年，是傳統化療生存率的5倍[1]！

一發入魂，腫瘤通通爆炸！

腦子裡長腫瘤，想想就挺嚇人的。而在2016年世衛組織的新版分類中，顱腦腫瘤足足有100多個類型[2]，奇點糕看著都眼暈……在這一堆腫瘤中，最常見也最致命的惡性腫瘤，就是大名鼎鼎的膠質母細胞瘤（Glioblastoma），患者的5年生存率僅僅為5.1%，比「癌中之王」胰腺癌還要低[3]！

面對膠質母細胞瘤，手術、化療、放療和靶向葯一個接一個失敗[4-5]，免疫檢查點抑製劑也鎩羽而歸[6]，這是因為在腫瘤周圍，能被發動起來殺傷癌症的T細胞不多，抑制免疫功能的細胞和物質倒不少[7]。所以，有人把膠質母細胞瘤比喻成「一片充滿敵意的沙漠」[8]，免疫療法也得在這沙漠面前退避三舍。

得了膠質母細胞瘤，基本相當於死刑緩期20個月執行……

要怎麼才能「把沙漠變綠洲」呢？科學家們在嘗試著兩種思路。一種是大名鼎鼎的CAR-T療法，腫瘤周圍T細胞不夠？直接注射進來一堆！2016年的《新英格蘭醫學雜誌》上報告過一例CAR-T治療膠質母細胞瘤的成功案例[9]，但CAR-T畢竟價格高昂，幾十萬美元的治療費用還是頗難承受的。

而另外一種方法，就要藉助溶瘤病毒了。雖然比起風光無限的CAR-T和PD-1/L1抑製劑兩位大哥，坎坷發展了幾十年的溶瘤病毒療法，有點兒像後娘養的孩子，但它也有著獨特的優勢：病毒注射到人體內，可以激活T細胞為主導的免疫反應，從而殺傷癌細胞，這正是攻破膠質母細胞瘤免疫「冷環境」的關鍵。

一句話概括溶瘤病毒療法：敵人的敵人就是朋友

當然，也不是隨便拉一種病毒來就能實現破局。各種溶瘤病毒針對的腫瘤類型並不相同，得找到最適合開鎖的鑰匙才行。而治療腦子裡的腫瘤，又有另一重特殊性——大腦畢竟嬌貴，容易被病毒損傷又難恢復，所以也必須考慮毒性、副作用等一系列問題。

哪種病毒能擔此重任呢？科學家們把目光放在了脊髓灰質炎病毒身上。脊髓灰質炎病毒雖說能殺傷神經元，導致小兒麻痹，但這種機制反手就能用到膠質母細胞瘤的治療上，因為膠質母細胞瘤表面大量存在的CD155抗原，正是脊髓灰質炎病毒殺傷神經元時瞄準的目標[10]！不過，只有這個目標還不夠。

脊髓灰質炎病毒導致的小兒麻痹症，雖然已經被根除，但不會被遺忘……

想要讓病毒攻擊癌細胞，還需要改變一種被稱為IRES的元件。IRES決定著病毒感染的細胞類別，而脊髓灰質炎病毒的IRES只能針對神經細胞。藉助基因工程技術，科學家們把鼻病毒（rhinovirus）2型的IRES元件裝到了脊髓灰質炎病毒上，從而製成了本次試驗的主角——PVSRIPO重組病毒[11-12]。

這PVSRIPO病毒可是神通廣大，不僅能溶解癌細胞釋放抗原，激活免疫應答，還能主動去感染樹突細胞和巨噬細胞等免疫細胞。感染並不會明顯殺傷免疫細胞，但卻能激活它們釋放干擾素，招來更多的幫手圍攻癌細胞，從而形成了雙重的免疫激活能力[13]。

一個籬笆三個樁，好漢也得有人幫

基於這一系列的成果，杜克大學的研究團隊在2012年啟動了首個臨床試驗，驗證PVSRIPO病毒的治療安全性和效果，而招募的61名患者都達到了世衛組織顱腦腫瘤分級的IV級——此時化療、手術等方法都已經徹底失去價值。第一位接受溶瘤病毒注射的是女孩Stephanie Hopper，她被確診患癌時只有20歲。

而6年後的今天，Hopper已經大學畢業，結婚工作，這就是PVSRIPO病毒帶來的奇蹟。Hopper是這樣說的：「確診時，我腦袋裡的腫瘤都有網球大小了，但這些年來，我從沒覺得自己接近了死亡邊緣。」[14]

Hopper現在也是一位幫助患者克服病痛的護士了

Hopper的神奇恢復並不是個例。雖然臨床I期試驗一般只是驗證安全性，但PVSRIPO病毒的表現實在是好到了超出預期。接受治療的患者中，21%生存時間突破了3年，最早接受治療的2名患者甚至生存期接近6年，而過往同類患者的3年生存率僅有4%，這樣一比較，病毒將患者的生存率提高了四倍！

到本次試驗數據截止時，8名接受溶瘤病毒治療的患者仍然保持著病情穩定，其中兩名患者的腦內已經檢測不到腫瘤！雖然在中位生存期上，本次試驗還沒體現出明顯優勢（12.5個月對傳統治療的11.3個月），但治療的響應率和患者的長期生存，都已經接近了其他免疫療法治療肺癌等常見癌症的表現。

生存率對比簡單直接，過去得了膠質母細胞瘤能活5年？太難了。

而在安全性方面，PVSRIPO的表現也相當出色。69%的患者只出現了輕微的不良反應，主要表現為頭痛、抽搐、輕偏癱等神經系統癥狀，即使加大劑量治療，也只有19%的患者出現了嚴重不良反應。稍顯遺憾的是，治療過程中有一名患者因為腦水腫去世，可能與病毒感染有關。

組織這項試驗的杜克大學教授Darell Bigner用一句話概括了他的感想：「我研究腦腫瘤已經50年了，也從來沒見過這麼好的成果。」論文的第一作者Annick Desjardins教授也表示：「這可是長期生存者啊，以前在膠質母細胞瘤患者里根本見不到！」[14]

FDA的法眼自然也不會漏過這樣的表現。2016年，因為試驗良好的中期數據，FDA已經授予了PVSRIPO療法突破性資格認定[15]，CBS電視台還特意在晚間黃金檔中連做兩期相關節目，追蹤患者和醫生們的故事。業內專家們對本次成果也毫不吝惜「現象級」、「巨大進步」這樣的溢美之詞。

相信PVSRIPO療法離真正走入臨床，不會遠了

不過，研究團隊和一些專家仍然保持著冷靜。哈佛大學達納-法伯癌症中心的腦癌專家David Reardon就表示：「這是向前邁出的堅實一步，但畢竟治療也對很多患者沒有起效，所以PVSRIPO療法還不是治癒膠質母細胞瘤的最終答案，患者們還是不要太早歡呼。」

當然，探索並不會就此停止。杜克大學已經與美國國立癌症研究院合作，開始了臨床II期試驗的患者招募，探索溶瘤病毒與現有化療藥物聯合的治療效果，同時研究團隊也表示，將繼續尋找方法提高治療的起效率[16]。

Bigner教授在採訪中很堅定地留下了一句話：「我相信我們能做到更好。」

奇點糕也相信，並且期待著這一天的到來，這個最好的時代，也許真的沒有不可能。

編輯神叨叨

不久前給一位膠質母細胞瘤晚期的患者眾籌捐了錢，不過奇點糕也知道，現有的治療真的是於事無補……下次直接眾籌參加臨床試驗的路費吧？

聽說有讀者表示，NEJM我們寫一篇就一定看一篇，可您星標了嗎？不然可是會錯過我們精彩文章的呢。

參考資料：

1.Desjardins A, Gromeier M, Herndon J E, et al. Recurrent Glioblastoma Treated with Recombinant Poliovirus[J]. New England Journal of Medicine, 2018.

2.Louis D N, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary[J]. Acta Neuropathologica, 2016, 131(6): 803-820.

3.Ostrom Q T, Gittleman H, Fulop J, et al. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2008-2012[J]. Neuro-Oncology, 2015, 17(suppl_4): iv1-iv62.

4.Omuro A, DeAngelis L M. Glioblastoma and other malignant gliomas: a clinical review[J]. JAMA, 2013, 310(17): 1842-1850.

5.Gilbert M R, Dignam J J, Armstrong T S, et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 370(8): 699-708.

6.Reardon D A, Omuro A, Brandes A A, et al. OS10. 3 Randomized phase 3 study evaluating the efficacy and safety of nivolumab vs bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma: CheckMate 143[J]. Neuro-Oncology, 2017, 19(suppl_3): iii21-iii21.

7.Nduom E K, Weller M, Heimberger A B. Immunosuppressive mechanisms in glioblastoma[J]. Neuro-Oncology, 2015, 17(suppl_7): vii9-vii14.

8.Reardon D A, Wucherpfennig K, Chiocca E A. Immunotherapy for Glioblastoma: On the Sidelines or in the Game?[J]. Discovery Medicine, 2017, 24(133): 201-208.

9.Brown C E, Alizadeh D, Starr R, et al. Regression of glioblastoma after chimeric antigen receptor T-cell therapy[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(26): 2561-2569.

10.Merrill M K, Bernhardt G, Sampson J H, et al. Poliovirus receptor CD155-targeted oncolysis of glioma[J]. Neuro-Oncology, 2004, 6(3): 208-217.

11.Gromeier M, Lachmann S, Rosenfeld M R, et al. Intergeneric poliovirus recombinants for the treatment of malignant glioma[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2000, 97(12): 6803-6808.

12.Dobrikova E Y, Broadt T, Poiley-Nelson J, et al. Recombinant oncolytic poliovirus eliminates glioma in vivo without genetic adaptation to a pathogenic phenotype[J]. Molecular Therapy, 2008, 16(11): 1865-1872.

13.Brown M C, Holl E K, Boczkowski D, et al. Cancer immunotherapy with recombinant poliovirus induces IFN-dominant activation of dendritic cells and tumor antigen–specific CTLs[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(408): eaan4220.

14.https://www.npr.org/sections/health-shots/2018/06/26/622610333/doctors-try-genetically-modified-poliovirus-as-experimental-brain-cancer-treatme

15.https://medschool.duke.edu/about-us/news-and-communications/med-school-blog/poliovirus-therapy-wins-fda-breakthrough-status

16.https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/brain-cancer-gets-the-polio-treatment/81255959

奇點：50萬極客醫生熱愛的醫療科技媒體

作者 | 譚碩

天兒這麼熱還要碼字，都快變成一塊炸糕了，打賞點兒冰棍錢吧~

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