慢性乙型肝炎患者腎臟安全問題

文·余曉陽 研究生

趙守松 蚌埠醫學院第一附屬醫院感染科主任醫師、教授

慢性乙型肝炎（CHB）患者接受規範抗病毒治療後可以明顯改善該人群的預後，從而有助於改善患者生活質量和提高生存時間，達到基本或滿意的治療終點，甚至是理想的治療終點。隨著抗病毒療程的延長，CHB患者腎臟安全問題逐漸成為熱點問題。台灣CHB初治患者慢性腎臟病13年累計發生率為6.2%，非慢乙肝組為2.7%。同時阿德福韋酯和替諾福韋酯的腎毒性以及替比夫定潛在腎臟保護性逐漸得到臨床證實。目前認為對於既往存在慢性腎臟疾病及高危危險因素的 CHB 患者若未能夠及時進行有效的治療，部分患者有可能最終進一步發展為終末期腎病，致殘率高和病死率高，同時其治療費用高昂。

腎臟損傷高危因素包括：

糖尿病、高血壓、代謝綜合征（高脂血症、高尿酸血症、肥胖等）、高齡（≥50歲）、腎臟病家族史、慢性HBV感染、腎毒性藥物等。2015年美國肝病協會發布的CHB診療指南也指出，腎臟高危因素包括: 肝硬化失代償、治療前肌酐清除率＜60ml，控制不佳的高血壓、蛋白尿、未控制的糖尿病、活動性腎小球腎炎、服用腎毒性藥物、器官移植。

我國高血壓、糖尿病、慢性腎病流行情況逐漸加重。最新的慢性腎臟疾病流行學調查顯示，我國普通人群估測的腎小球濾過率（eGFR）小於60ml/min/1.73㎡的為1.73%，蛋白尿發生率為9.4%，慢性腎臟病發病率約為10.8%，估計我國約有1.1950億慢性腎臟病患者。

臨床中常見引起腎損害種類繁多，同時不斷有臨床一線藥物的腎毒性得到證實，常用腎毒性藥物包括：抗感染類藥物、非甾體類抗炎類藥物、降尿酸類藥物葯、抗腫瘤化療類藥物、免疫抑製劑類藥物、血管緊張素轉換酶抑製劑或血管緊張素受體拮抗劑類藥物、質子泵抑製劑、利尿劑類藥物、造影劑類藥物、擴容劑類藥物、中草藥類藥物等。

同時筆者通過對我科近兩年慢乙肝初治人群以及經治人群腎功能異常率的橫斷面研究及其高危因素分析，發現慢乙肝初治人群腎功能異常率（eGFR＜90ml/min/1.73㎡）為15.9%，核苷酸類抗病毒經治慢乙肝患者腎功能異常率（eGFR＜90ml/min/1.73㎡）為19.9%，高危因素包括年齡、性別（男）、疾病進展、高血壓、糖尿病，腎結石。

雖然目前尚缺乏全國範圍內CHB患者人群腎功能異常率流行病學調查，但據2006年全國範圍內乙型肝炎流行病學調查推算，我國現有的慢性HBV感染者約有9300萬人，其中CHB患者約有2000萬例，故我國慢乙肝患者人群所面臨高血壓、糖尿病、慢性腎病、腎毒性藥物、老齡化等眾多腎臟損傷高危因素問題仍引起臨床醫生以及患者的重視，需要通過使用簡化腎臟病飲食調整工作組方程估算患者的腎小球濾過率值來評估患者腎功能情況。

目前推出伴有腎臟損傷及其高危風險的CHB患者抗病毒治療專家共識進一步明確了以下五類特殊患者的規範化用藥。

1、初治CHB合併基線腎臟損傷的患者（eGFR＜90ml/min/1.73㎡）推薦選用恩替卡韋或替比夫定抗病毒治療，選用替比夫定時還可通過路線圖管理減少遠期耐葯情況的發生。

2、阿德福韋酯或替諾福韋酯經治CHB患者若出現eGFR＜90ml/min/1.73㎡或血磷、血鈣進行性下降，可根據患者GFR調整抗病毒藥物劑量，推薦換用恩替卡韋或替比夫定或聯合替比夫定治療，並定期監測患者HBV DNA水平。

3、乙型肝炎肝硬化合併eGFR＜90 ml/min/1.73㎡的患者選擇基於恩替卡韋或替比夫定的單葯或聯合治療方案。

4、對於年齡＞50歲的肝硬化患者考慮到替比夫定對於老年患者腎臟指標的改善有效，推薦選擇基於替比夫定或恩替卡韋的單葯或聯合治療方案。

5、對急性肝衰竭，亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭患者如果出現eGFR＜90 ml/min/1.73㎡或者血肌酐、尿素氮異常，可以短期換用替比夫定，等待患者腎功能指標平穩恢復後再酌情評估是否需要改變抗病毒治療方案。

臨床醫生應在CHB患者接受核苷（酸）類抗病毒藥物之前，儘可能評估患者腎小球和腎小管功能以了解患者治療前eGFR基線水平情況。同時對CHB患者接受抗病毒藥物之後至少每3個月對患者的腎功能進行隨診，特別是對於既往接受過核苷酸類似物治療的患者。同時對於無腎臟損傷和低風險的患者推薦其腎功能監測的頻率推薦為治療第一年至少每3個月監測一次，此後至少每6個月複查一次，而對於具有腎臟損傷的高危因素的患者，其腎功能監測的頻率推薦為每3 個月監測一次。如肌酐清除率＜60 ml/min或血清磷酸鹽水平＜2 mg/dl，則應在原有基礎上增加監測頻率。TDF或ADV的患者應每3～6個月監測肌酐和血磷。

總之隨著慢性疾病如高血壓、糖尿病、慢性腎病等患病率的升高，我國慢乙肝患者腎臟安全問題應引起大家的重視，同時臨床醫生更應該嚴密監測其腎功能，以便儘早發現其腎功能不全，及早調整給葯間隔或改用其他核苷酸類抗病毒藥物，以免加重腎臟損害。

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