Nature Medicine：中國學者完成單細胞水平肺癌T細胞免疫圖譜繪製！

我國的肺癌發病率位居各癌種首位，其中85%的肺癌屬於非小細胞肺癌。研究肺癌的免疫機制，尤其是在殺傷腫瘤細胞中起到關鍵作用的T細胞的功能狀態，對於開發新型免疫療法和改善病人響應治療具有重要意義。由於腫瘤內細胞種類多、亞型多，且腫瘤間異質性大，只有開展單細胞水平的研究才能真正獲得系統詳盡的腫瘤免疫圖譜，從而助力於腫瘤免疫療法的發展及有效的靶點和生物標誌物的發現。

張澤民教授

2017年6月，北京大學生命科學學院BIOPIC中心、北京未來基因診斷高精尖創新中心、北大-清華生命科學聯合中心張澤民課題組及其合作者，曾在Cell雜誌發表肝癌T細胞圖譜研究成果，為腫瘤免疫的圖譜繪製及其他腫瘤的類似研究提供基礎。

時隔一年，2018年6月26日，張澤民研究組攜手北京大學第三醫院胸外科閆天生研究組，在Nature Medicine雜誌發表了肺癌T細胞免疫圖譜研究成果，文章題為「Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing」。

在此前研究的基礎上，研究團隊通過國際領先的單細胞轉錄組測序技術和生物信息學分析方法，在單細胞水平完整繪製了與非小細胞肺癌相關的T淋巴細胞圖譜，揭示了肺癌T細胞的亞群分類、組織分布特徵、腫瘤內群體異質性及藥物靶基因表達情況，鑒定了跨組織分布的 T 細胞類群及亞群間潛在的狀態轉換關係，為肺癌免疫治療提供了新的臨床標誌物。

據悉，該研究是迄今針對腫瘤相關T細胞的最大規模的單細胞組學研究，該項研究完成了來自14例非小細胞癌初治患者外周血、癌組織及癌旁組織的12,346個T細胞的單細胞測序工作；共繪製了非小細胞肺癌的16個T細胞功能亞群、各亞群的組織分布特徵及亞群間的狀態轉換關係等免疫特徵。同時，基於T細胞的轉錄組數據及T細胞受體（TCR）序列，該研究鑒定出兩群跨組織分布的效應T細胞，且這兩群細胞具有潛在的遷移屬性。

腫瘤相關T細胞在非小細胞肺癌中的解剖和聚集

腫瘤微環境中的殺傷性CD8 T細胞由於長期接受抗原刺激，會出現被稱為「耗竭」（exhaustion）的失能狀態。該研究發現，肺癌浸潤T細胞主要包括三個亞群，除了耗竭細胞，另外兩個T細胞群體展現出較低的耗竭狀態，並與耗竭細胞可能存在狀態轉換關係，因此被定義為「耗竭前」細胞。此外，相對於耗竭細胞，「耗竭前」細胞與肺腺癌病人的預後顯著相關，可作為肺腺癌提供了新的臨床標誌物。

同時，研究人員還繪製了CD4+效應T細胞、CD8+效應T細胞的特徵，發現這兩群效應T細胞在肺癌患者里有較高的克隆擴增，並且具有較高的細胞遷移通路的活性。從組織分布角度分析發現這兩群細胞在外周血、癌旁組織、組織里都有分布。

靶向抑制殺傷性免疫細胞的調節性T細胞也是免疫治療的一條重要思路。過去的研究通常將腫瘤內部的Treg作為一個整體與癌旁及外周血中Treg進行比較。而該研究發現，根據TNFRSF9的表達可以從肺癌浸潤Treg中區分出一群處於激活狀態的Treg，該群Treg中抑制功能相關基因的表達水平更高，暗示其為腫瘤中真正發揮抑制功能的Treg細胞。同時，激活態Treg的比例與肺腺癌病人的預後相關，可作為另一可靠的臨床標誌物。

該研究工作為後續的相關研究工作提供了極有價值的數據資源，也為更深入理解肺癌相關T細胞的免疫特質提供了可靠的基礎。可幫助指導肺癌病人的臨床分型，也為病人的精準治療提供了新的思路。

北京大學生命科學學院BIOPIC中心博士研究生郭心怡、張園園，博士後鄭春紅，前沿交叉研究院博士生鄭良濤，北醫三院胸外科主治醫師宋金濤為該論文並列第一作者。北京大學生命科學學院BIOPIC中心、北京未來基因診斷高精尖創新中心、北大-清華生命科學聯合中心張澤民，及北醫三院胸外科主任閆天生為該論文的共同通訊作者。

來源：整合自網路

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