如何處理化療引起的耳毒性？NEJM說，硫代硫酸鈉有戲！

化療藥物引起聽力損傷怎麼治？一文網羅要點。

作者丨因果

來源丨醫學界腫瘤頻道

順鉑是許多兒童惡性腫瘤（神經母細胞瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、腦腫瘤）治療的常用藥物，但也存在較強的聽力損傷，聽力上的任何損傷將直接影響兒童的身心發育和生活。鉑類作為大多數惡性腫瘤一線治療方案中必備的藥物，其聽力毒性越來越受到研究者的關注。

近期，一項發表於NEJM的研究探討了順鉑聯合硫代硫酸鈉對降低順鉑相關耳毒性的效果，結果證實：硫代硫酸鈉可降低順鉑治療導致的聽力損傷風險。

該研究入組了109例1個月至18歲之間的肝母細胞瘤患者，隨機接受順鉑（80mg/㎡，在6小時內給葯）或順鉑聯合硫代硫酸鈉（20 g/㎡，在順鉑結束6小時後，15分鐘內靜脈給葯）治療。

研究的主要終點為絕對聽閾，根據布洛克等級評估聽力損傷，次要終點為3年生存率和無事件生存率。

兩組患兒聽力水平對比，等級越高，聽力損傷越重

研究結果顯示：硫代硫酸鈉組中，33%的患兒出現了1級及以上聽力損傷，而順鉑組有高達63%的患兒出現了1級以上聽力損傷（相對風險為0.52）。

平均隨訪52個月後，順鉑+硫代硫酸鈉組3年無事件生存率為82%，順鉑組為79%；總生存率分別為98%和92%。

也就是說，在順鉑化療後15分鐘內接受硫代硫酸鈉治療可顯著降低兒童肝母細胞瘤患兒聽力損傷風險，且不會影響患兒的生存期。

在鉑類耳毒性研究進展慘淡的當下，這項研究又給大家打了一針雞血。但是界哥今天不按套路出牌，除了這項研究，界哥更想聊聊耳毒性的來龍去脈。

一

哪些化療葯會導致耳毒性？

據目前研究，鉑類藥物是導致耳毒性最常見的化療藥物。

順鉑最易導致耳毒性，順鉑導致的聽力下降在成人中發生率為19%~77%，平均接近62%，19%~42%的患者會出現持久的耳鳴。順鉑致耳毒性在兒童中的風險更高，發生率約為50%~88%。

卡鉑在常規劑量下使用，耳毒性發生率及程度比順鉑低，有關兒童神經母細胞瘤接受大劑量卡鉑化療的臨床觀察表明，當總劑量超過2g/㎡，82%的患者出現嚴重的耳毒性。另外鑒於卡鉑治療腦腫瘤的優勢，特殊途徑如經滲透血腦屏障破裂（BBBD）用藥，耳毒性也高發。

其他具有耳毒性的藥物還包括異環磷醯胺和長春新鹼等。

二

耳毒性有哪些臨床表現？

耳毒性的臨床表現主要為耳鳴、耳痛或耳聾，偶可出現前庭受累的癥狀。鉑類藥物引起的耳鳴可為暫時或永久性，可單獨出現，也可同時伴有聽力下降，尤其是伴高頓區的聽力下降。

大劑量順鉑引起的聽力損傷通常表現為不可逆，由高頻向低頻逐漸受累的雙側感覺神經性耳聾，高頻損害最明顯，在4000HZ和8000HZ可有不對稱性，常於用藥後3~4天出現。

當順鉑劑量≥200mg/㎡，74%~100%的患者聽力圖表現為高頻聽力的喪失，46%~68%出現眩暈，13%~20%表現明顯的癥狀性耳聾。總體上，高頻聽力喪失的比率為30%~50%，進展為語音聽力喪失的佔15%~20%。重度耳聾多屬永久性，但也有完全恢復的報道。

三

警惕以下增加耳毒性風險的危險因素！

① 累積劑量

累積劑量是順鉑耳毒性最明確的相關因素。當順鉑劑量>450mg/m2，88%出現高頻聽力喪失，而當劑量>990mg/m2，則出現語音頻聽力損害。

② 給藥方式

順鉑大劑量單次給葯出現的高血漿藥物峰濃度會明顯增加毒性，當血漿濃度<1ug/L時，則未發現有耳毒性反應。

③ 腎功能損害

腎功能不全的情況下使用順鉑，易發生耳毒性。

④ 用藥前的顱腦放療史

⑤ 配伍使用其他耳毒性藥物

如呋塞米、氨基糖苷類抗生素、異環磷醯胺和長春新鹼等。

⑥ 用藥期間存在其他毒性反應

如貧血、白細胞減低或電解質紊亂（如低磷血症和低鎂血症等），可增加耳毒性發生的概率。

⑦ 年齡

幼年期及老年期是耳毒性易感期，幼年期與耳蝸本身的發育和腎臟排泄功能不完善有關；而內耳老化和高脂血症則可能是老年易感耳毒性的病理基礎。

四

預防耳毒性的應對措施

順鉑引起的耳毒性一旦出現，絕大部分是不可逆改變，且缺乏有效的治療手段，因此對順鉑引起的耳毒性臨床強調預防為主。臨床使用順鉑的過程中，我們需遵守以下原則儘可能減少順鉑耳毒性的發生：

① 嚴格掌握藥物適應證，適「量」應用，應根據體表面積等指標確認個體化用量的準確性；

② 高危人群減量或慎用；

③ 維持適當的水化狀態，通過水化作用，使血液中順鉑峰濃度降低，從而降低耳毒性；

④ 用藥時盡量避免出現快速衝擊量，並注意療程及間隔時間；

⑤ 密切觀察聽力癥狀，一旦發現及時停葯；

⑥ 用藥前、中、後數周內監測聽力，有條件者應採用高頻測聽或耳聲發射等敏感手段，以早期發現和預防耳毒性；

⑦ 必須定期檢查腎功能；

⑧ 避免接觸雜訊，或同時使用具有耳毒性或能加重耳毒性的其他藥物；

⑨ 一旦發現，及早治療。

五

其他治療耳毒性的藥物

耳毒性目前主要使用神經營養葯、血管擴張劑、抗氧化劑、自由基清除劑、凋亡信號轉導抑製劑、細胞再生和細胞移植、基因治療，並配以高壓氧、光量子和激光療法等方法，但其治療效果都處於探索階段。

鼓室內應用類固醇類藥物，避免了激素的全身性副作用，而且通過鼓室途徑，內耳液可有較高的藥物濃度，可起到治療耳毒性，並避免血液中地塞米松對順鉑抗腫瘤效應的降低。研究表明，鼓室內地塞米松可輕微保護頻率在6000Hz順鉑引起的聽力喪失，在60000~8000Hz頻率下，可減少外毛細胞功能障礙。

氨磷汀是一種硫代磷酸鹽，可作為腫瘤放療或細胞毒性化療的輔助治療劑，且不降低化療藥物的藥效。研究表明，氨磷汀對預防鉑類藥物引起的耳毒性可能有預防作用，但目前仍沒有足夠的證據，需要進一步的研究。

蛋氨酸作為一種琉基抗氧化劑具有多種保護作用，蛋氨酸可以明顯防止順鉑引起的耳蝸超氧化物歧化酶、過氧化氫酶以及谷胱甘肽還原酶的水平的降低，防止谷胱甘肽過氧化物酶和丙二醛水平的上升。大量的蛋氨酸可以阻止谷胱甘肽從細胞內流出從而保護細胞免受損傷。

二十二碳六烯酸通過對耳蝸局部自由基代謝的影響，增強了機體的抗自由基的能力，從而降低了順鉑所致過多自由基對耳蝸毛細胞和螺旋神經節的損傷，並通過降低血液黏稠度，改善血液流變學參數，增加耳蝸血流及降低炎性反應等產生綜合保護性作用。

聯合應用不同作用機制，且不影響順鉑抗腫瘤作用的多種藥物治療順鉑引起的耳毒性是臨床常見的使用方式。這些藥物包括:

• 抗氧化劑：如維生素E、維生素C等。

• 金屬結合酶：鋅能顯著拮抗順鉑的耳毒性，而不引起抗癌活性的下降，如葡萄糖酸鋅等。

• 磷酸抗生素類抑製劑：臨床觀察表明，順鉑與磷黴素聯合用藥，可明顯改善患者的高頻聽力，而且使耳鳴發生率從單純順鉑給葯組的24%降低到12%，差異有顯著性。

• 在順鉑給葯的同時給予谷胱甘肽(GSH)或乙醯半胱氨酸：可明顯減輕其對基底外毛細胞的損傷。英國9家腫瘤中心完成的臨床試驗已經證明GSH具有拮抗順鉑毒性的作用，以谷胱甘肽酯的效果最好，後者更易進入細胞並提高順鉑的抗癌效率。（2.5~7.5mmol/kg的GSH可對抗順鉑的致死毒性，臨床GSH的常用劑量為1.5~30g/m2，於順鉑給葯前15分鐘靜脈給予。）

• 其他藥物：包括依布硒、D-甲硫氨酸、厄多司坦等。

6. 中藥治療

• 丹參注射液丹參中含有丹參素和少量微生素E以及微量元素硒，是抗氧化作用的主要成份，丹參注射液可增加耳蝸血流，改善內耳微循環的作用，還能夠有效地清除氧自由基。

• 夾竹桃麻素具有抗氧化作用，可抑制順鉑誘導的耳毒性。體外試驗中，夾竹桃麻素保護性抑制順鉑誘導的HEI-OC1聽細胞系中的Hoechst33258染色體的凋亡。

• 川芎嗪川芎嗪有抑制細胞凋亡、改善耳蝸微循環和抗氧化等功效，故其對順鉑所致的耳蝸損傷有一定保護作用。

• 其他治療耳毒性的中成藥包括連翹酯苷、銀杏葉提取物等。

六

使用化療葯為啥會出現耳毒性？

① 解剖學上耳毒性的發生主要與化療藥物作用於這三個靶點相關：

• 基底膜上的 Corti器

• 蝸軸內的螺旋神經節

• 蝸管外壁的血管紋

上述耳蝸三大結構所出現的損害均發生在鉑類耳中毒的早期，因此可以說三者都是鉑類藥物耳毒性的原發病變部位。因此，對耳蝸微循環及耳蝸神經毒性的損害是鉑類藥物耳毒性主要的病理生理變化之一。

② 分子病理上與細胞凋亡相關

鉑類與耳蝸組織結合後可激發產生大量的自由基，這些氧自由基的增加可引起耳蝸毛細胞內的鈣離子濃度增高，並因此導致外毛細胞、螺旋神經節細胞及血管紋細胞的凋亡。

此外，鉑類藥物可降低耳蝸組織中抗氧化酶類的活性，目前大量實驗已證實，鉑類對耳蝸內谷胱甘肽和抗氧化酶系統的影響，會導致耳蝸細胞內的脂質過氧化反應從而導致耳蝸細胞的凋亡。

七

如何檢測耳毒性？

目前用於檢測順鉑耳毒性損害的常用方法包括：

• 傳統測聽（CA）

• 超高頻測聽（UHF）

• 聽性腦幹反應測聽（ABR）

• 聲阻抗測定、聲導抗檢查

• 純音測聽（PTA）

• 畸變產物耳聲發射（DPOAEs）

• 瞬態誘發性耳聲發射（TEOAESs）等

DPOAEs檢測比純音檢測更為敏感，且檢測的結果比較客觀，不會使患者對聲音刺激的主觀反應受到影響，兒童腫瘤患者因其年幼及較弱的認知能力，對純音檢測不能配合，可用 DPOAEs進行檢測，通過監測DPOAEs變化較早發現順鉑引起的耳毒性。

順鉑早期引起的耳毒性通常為高頻（6kHz、8kHz或以上）。大劑量的順鉑可加重聽力損害，最終影響音頻範圍（500~4000Hz），鑒於超高頻測聽UHF的敏感性，目前UHF已成為篩查兒童耳毒性的金標準。

在特殊人群中（老年人，尤其是62歲以上已存在老年性耳聾者），相比UHF基線值可檢測率低（54%）的局限性，DPOAEs基線可檢測率高（82%），臨床改變率高（91%對UHF54%），且無需患者配合，簡便、靈敏、省時且無創，更適宜用作老年人的篩查手段。

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（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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