《細胞》：終於平反了！科學家首次證實，佔比最大的「垃圾基因」竟然控制著發育的關鍵階段，沒有它生命只有「卵用」｜科學大發現

在此前的文章中，我們曾經提到過一個名為LINE1的基因，這個基因可以說是「垃圾DNA」的代表——儘是重複序列、在基因組中佔比極大、沒啥專一的職能、作為轉座子還會在基因序列之間跳來跳去很可能會帶來突變。

這個基因看起來是這麼的「沒勁」，以至於加州大學舊金山分校的Miguel Ramalho-Santos教授想要研究它時，實驗室里竟然沒人願意認領這個課題。

今天發表在《細胞》上的這項研究可以說是為LINE1翻身了！這個基因不僅不是垃圾，就是說它重要至極也不為過，畢竟沒了它，受精卵就會停滯在兩細胞階段，根本不能形成胚胎、也無法在子宮內著床，更談不上長成一個完整的個體了！[1]

Ramalho-Santos教授

此前的文章曾提到過，LINE1在基因組中佔比極大，人類基因組中17%都是LINE1。它的重複率太高了，全基因組內約有50萬個拷貝。這麼大量與它的身份分不開。作為一個轉座子，它的「本能」就是不停地複製自己，再隨機「侵入」其他序列。你可以想到，萬一插入位置有所不對，癌症或者遺傳疾病就會馬上跟來。

這就不難理解，為什麼科學家們曾一度把這類基因叫做「垃圾DNA」或者「基因組寄生蟲」了。

Ramalho-Santos教授倒是認為LINE1肯定有它的獨特所在，其中一個重要的原因就是，與LINE1在胚胎中相當之高的轉錄水平比起來，它的逆轉錄、也就是「轉座」行為還真是不算太頻繁[2]。

生命從不做傻事，那麼多餘的那些RNA總不會白白浪費掉，它們肯定也發揮著一些作用。

可惜實驗室的其他人並不這麼認為。Ramalho-Santos教授自己也開玩笑說，研究LINE1「在實驗室里就像玩笑話」。教授只好自己做實驗，偶爾會有其他同事幫忙分析一些數據。

這種情況持續到Michelle Percharde來到實驗室進行博士後研究，教授終於找到了志同道合的人。Percharde回憶時笑道，「實驗室的其他人看我應該是個怪人。」

好在Ramalho-Santos教授的猜測並非夢話，研究團隊的努力得到了事實的回報。

在小鼠胚胎早期發育過程中，胚胎幹細胞會大量表達LINE1。從常規角度來看，真是不知道胚胎在想啥，表達這麼多轉座子，是嫌還不夠天下大亂嗎？但是仔細一觀察，表達出的RNA都聚集在細胞核附近，顯然是在我們不知道的地方發生了些什麼。

LINE1表達集中在細胞核

於是研究者馬上著手嘗試清除LINE1。直接敲除是不可能的了，畢竟LINE1佔據基因組近1/5，都敲掉DNA怕不是要碎成沫沫。於是研究者開發了一套利用寡義核苷酸敲低RNA的方法，將細胞內LINE1RNA的水平降低到了正常的水平的80-90%。

萬萬沒想到啊，這一敲低可壞了大事了，胚胎幹細胞的自我更新能力幾乎就是沒了，不會分裂了；更嚇人的是，如果在胚胎髮育過程中進行敲低，那麼受精卵分裂成兩個細胞之後，整個發育過程就再也走不下去了，幾乎沒有誰能夠突破這個難關長到四細胞階段，更別提長成一個真·生命了！

敲低LINE1之後胚胎幹細胞自我更新能力幾乎沒了

原來LINE1 RNA真的沒有閑著，它在細胞核內會與兩種重要的蛋白握手——一種叫做核蛋白，它是核糖體的組成部分；另一種稍微陌生一些，叫做Kap1[3]，這種蛋白能夠與多種轉錄因子集合，具有關鍵的轉錄調控作用。

LINE1RNA與它倆形成的複合體才是LINE1作用的完全體，它們接下來完成了兩項重大任務。

這組複合體能夠抑制一個名為Dux的基因表達。Dux就是一個轉錄因子了，它和兩細胞階段很多必須的基因都關係匪淺[4]。這些基因是胚胎髮育兩細胞階段必須的，但是一個階段有一個階段的任務，想要繼續發育，就必須讓它們歇歇了。轉錄組分析也顯示，Dux靶向的那些基因，正是敲低LINE1之後最活躍的那些。

與此同時，LINE1 RNA複合體還有一個重要的工作，就是激活rDNA的表達。不用多解釋了，rRNA是組成核糖體必須的，也是細胞翻譯蛋白所必須的。這就是為啥敲低了LINE1之後胚胎幹細胞自我更新能力降低的原因。

有趣的是，LINE1在發育中的重要功能，和它「轉座「的本性似乎並不相關。研究者嘗試著阻止LINE1的逆轉錄，胚胎幹細胞的發育也很正常。研究者猜想，胚胎細胞可能自有一套調教LINE1的方法，讓它的RNA在出工出力的同時，又不會瞎跳躍給基因組造成太大的麻煩。

研究者下一步就準備分析是否人類也存在類似的機制。雖然小鼠和人的差距很大，但是要知道，LINE1幾乎是人類基因組中唯一的還十分活躍的轉座子[5]，同時也含量巨大，真的很難不讓人認為進化之手故意留下它是別有用心呢。

還有啊，更多的曾被認為是「垃圾DNA「的基因，說不定也有著獨特的重大作用，這個垃圾堆里恐怕還藏著不少的寶藏等我們發現。

總而言之，現在Ramalho-Santos教授找夥伴一起來研究LINE1應該要容易一些了吧~

編輯神叨叨

決定改行撿垃圾!

並且邊撿邊看書！

同時不忘把奇點糕打上星標！

參考資料：

[1]https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.05.043

[2]Newkirk, S.J., Lee, S., Grandi, F.C., Gaysinskaya, V., Rosser, J.M., Vanden Berg, N., Hogarth, C.A., Marchetto, M.C.N., Muotri, A.R., Griswold, M.D., et al. (2017). Intact piRNA pathway prevents L1 mobilization in male meiosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 114, E5635–E5644.

[3]https://en.wikipedia.org/wiki/TRIM28

[4]Hendrickson, P.G., Dora′ is, J.A., Grow, E.J., Whiddon, J.L., Lim, J.W., Wike, C.L., Weaver, B.D., Pflueger, C., Emery, B.R., Wilcox, A.L., et al. (2017). Conserved roles of mouse DUX and human DUX4 in activating cleavage-stage genes and MERVL/HERVL retrotransposons. Nat. Genet. 49, 925–934.

[5]Magiorkinis, G., Blanco-Melo, D., and Belshaw, R. (2015). The decline of human endogenous retroviruses: extinction and survival. Retrovirology 12, 8.

[6]https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/06/line1-jumping-gene/563354/

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作者 | 代絲雨

哈哈哈我們的文章被黨媒轉載了，開心

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