胡澤平組報道小細胞肺癌亞型中的新型代謝重編程通路

責編丨迦 漵

肺癌是一種非常常見的惡性腫瘤，其發病率和致死率在男性中一直位居惡性腫瘤之首。一般來講，肺癌主要分為小細胞肺癌（約佔15-20%）和非小細胞肺癌（Non-small-cell lung cancer，NSCLC）兩大類【1】。小細胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）具有惡性度高和侵襲性強等特點，目前的治療以放療和化療為主，初治緩解率較高，但是極易產生繼發性耐葯【2】。代謝異常是腫瘤的特徵之一，深入探究SCLC的新型代謝機制將有助於尋找潛在治療靶點和新葯研發。

ASCL1（Achaete-scute homolog-1）是神經內分泌發育過程中非常重要的轉錄因子，小細胞肺癌可分為ASCL高表達亞型和ASCL低表達亞型，然而不同亞型的具體代謝特徵目前仍不清楚。

6月29日，來自清華大學藥學院胡澤平課題組與美國德克薩斯大學西南醫學中心HHMI研究員Ralph J. DeBerardinis課題組合作在Cell Metabolism上發表題為Inosine monophosphate dehydrogenase dependence in a subset of small cell lung cancers的研究論文，揭示了小細胞肺癌亞型的新型代謝重編程通路。該研究首次報道了ASCL1低表達小細胞肺癌亞型中的新型代謝重編程通路，為該亞類腫瘤的臨床治療提供了新的思路。

在這項研究中，研究人員運用代謝組和轉錄組等多組學研究手段，首先對小細胞肺癌細胞系，繼而對基因工程小鼠和臨床原發腫瘤組織等進行分析。研究發現了ASCL1低表達的小細胞肺癌細胞中嘌呤核苷酸的含量顯著上升，同時伴隨嘌呤合成通路中相關基因，特別是嘌呤合成途徑中的關鍵限速酶—次黃嘌呤脫氫酶（IMPDH）的表達顯著上調。代謝流分析結果顯示，嘌呤合成途徑的反應速率顯著增加。

進一步的機制研究表明，ASCL1低表達的小細胞肺癌伴隨了致癌基因MYC高表達，MYC作為轉錄因子通過激活IMPDH的轉錄從而促進了嘌呤合成速率。研究發現，在裸鼠移植瘤模型和腫瘤細胞中，抑制IMPDH能夠降低ASCL1低表達的小細胞肺癌細胞和腫瘤組織的生長速度，提示IMPDH是一個潛在新型藥物靶點。

該項研究工作首次揭示了ASCL1低表達的小細胞肺癌亞型中的新型代謝重編程通路，為小細胞肺癌的臨床治療提供了新靶標和新策略。據悉，目前研究人員正在進一步進行抑制IMPDH在小細胞肺癌化療耐藥性中的功能研究。

該論文的第一作者為Fang Huang博士，通訊作者為胡澤平研究員和HHMI 研究員Ralph J. DeBerardinis教授。

胡澤平課題組介紹：主要研究領域為功能代謝組分析與精準治療，重點方向是以先進生物質譜為平台，發展高效、精準的代謝組分析技術（包括代謝組學和基於穩定同位素示蹤的代謝流分析）；基於此，結合轉錄組學和分子生物學等技術，揭示疾病（癌症、肥厚型心肌病）、幹細胞、抗癌藥物（化療葯、靶向葯和免疫治療藥物）耐藥性的代謝分子機制，並針對其代謝漏洞發現相應的新型藥物或聯合用藥分子靶標；發掘基於機制研究的功能性生物標誌物，用於腫瘤早期診斷與抗癌藥物療效預測；在患者中進行藥物代謝組學（pharmaco-metabolomics）臨床研究，以促進藥物研發和實現精準治療等。

參考文獻：

1、Gridelli, C., Rossi, A., Carbone, D. P., Guarize, J., Karachaliou, N., Mok, T., ... & Rosell, R. (2015). Non-small-cell lung cancer.Nature Reviews Disease Primers, 1, 15009.

2、Demedts, I. K., Vermaelen, K. Y., & Van Meerbeeck, J. P. (2010). Treatment of extensive-stage small cell lung carcinoma: current status and future prospects.European Respiratory Journal, 35(1), 202-215.

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