Udagawa：比較JES和UICC兩大食管癌分期系統——期待走向統一
原文作者：Harushi Udagawa教授
本文由AME出版社授權翻譯
摘要：目前臨床上廣泛應用的食管癌分期系統主要為國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）最新的第8版食管癌TNM分期和日本食管協會（Japan Esophageal Society ，JES）的第11版食管癌分期。兩種分期系統均包括對T、N和M的分期，但存在很大差異。JES分期系統對T1期腫瘤進行了更詳細的分類，體現了日本學者對淺表型食管癌所做的細緻工作。兩種分期系統對N分期差異最為明顯。UICC分期系統僅根據轉移性淋巴結的數目來定義N分期，對區域淋巴結的定義是穩定且一致的，且將鎖骨上淋巴結定義為區域外轉移。而JES系統則根據腫瘤的位置將區域淋巴結分為五個亞組，鎖骨上淋巴結定義為胸段食管癌的區域淋巴結。日本的外科醫生提出，有證據顯示區域淋巴結應根據腫瘤位置定義，鎖骨上淋巴結應納入區域淋巴結之中。與簡化的日本N分期相比，UICC分期系統的分期矩陣圖有些複雜。UICC分期系統中臨床分期和病理分期並不一致，且鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）與腺癌之間也存在差異。此外UICC還有另一種複雜的病理預後分期系統。我們推測了兩種分期系統之間產生差異的原因。首先是病理學的差異。再者是腫瘤治療基本觀念的不同。日本的根治性手術要求對每站淋巴結站進行詳細定義且對每站淋巴結的「效能指數」進行評估。嚴格且詳細的淋巴結站的定義對不熟悉的人來說成為了一種障礙。雖然可做一些簡化，但應根據腫瘤位置來定義區域淋巴結。如果UICC分期系統也可接受這種觀點，作者認為這兩個分期系統可以統一起來，以期獲得更為實用且易用的分期。
引言：
國際抗癌聯盟（UICC）發布了第八版食管癌TNM分期，並於2017年起施行（譯者註：後被延期到2018年啟用）。日本食管協會（JES）在2015年10月發布了第11版日本食管癌分期。UICC分期與AJCC分期幾乎一致，是食管癌分期的常用國際分期標準。日本分期主要在以鱗狀細胞癌為主的亞洲人群中應用，此外在歐洲食管鱗癌也較為常見。在本次分析中，將闡述這兩種分期系統基本概念的區別，並討論其優缺點。
T分期：
UICC和JES分期均包括了對T、N和M的分期。
除以下兩點，兩個分期系統對T分期的定義和表達幾乎一致。一、在JES分期中「T4」不僅是對腫瘤的分期，還涉及轉移淋巴結結外器官侵犯。二、在JES分期中，對T1期的分類更加詳細，UICC分期中的T1a和T1b在JES分期中均包括三個級別，即T1a包括T1a-EP（原位癌）、T1a-LPM（侵犯黏膜固有層）及T1a-MM（侵犯黏膜肌層），T1b（侵及粘膜下層）包括T1b-SM1（淺層三分之一），T1b-SM2（中層三分之一）及T1b-SM3（下層三分之一）。而JES分期中的這種分類則是基於日本的淺表腫瘤治療的大數據，T1a-EP和T1a-LPM通常在一組中，因幾乎無淋巴結轉移，局部治療是其不錯的治療方法，如內窺鏡粘膜下剝離術（ESD）。T1b-SM2和T1b-SM3的淋巴結轉移大於40％，和T2及以上的進展期腫瘤一樣，也推薦行根治性手術治療。
N分期
兩種分期系統對N分期差異最為明顯。UICC分期系統僅根據轉移性區域淋巴結的數量來定義N分期。而JES分期系統，則根據腫瘤位置，將5個不同位置腫瘤的區域淋巴結分為了1到4站。包括轉移組淋巴結在內，淋巴結組數目最高者定義為患者N分期。雖然許多日本外科醫生認為遠處淋巴結轉移的數量是最強的預後因素，但N分期與轉移淋巴結數量密切相關。UICC分期系統中的臨床N分期是通過影像學檢查來計數轉移淋巴結數目而獲得，所以淋巴結轉移的臨床診斷並不理想。JES分期中的區域淋巴結分為1站、2站、3站淋巴結，和幾乎視為遠處轉移的4站淋巴結，但它仍定義為N4而不是M1，且只有IVa期是既無血行轉移也無漿膜播散。JES分期中的區域淋巴結隨腫瘤位置而變化，如對胸段食管的區域淋巴結常包括鎖骨上淋巴結和頸段食管旁淋巴結。在腹部淋巴結中，胸上段食管癌的區域淋巴結不包括腹腔干淋巴結（JES分期中的第9組），但胸下段食管癌的區域淋巴結則包括了第9組淋巴結、肝總動脈淋巴結（第8組）及脾動脈近端淋巴結（第11p組）。與此相比，UICC分期中的區域淋巴結的定義是穩定且一致的。對於胸上段食管癌，第8版納入了頸部食管旁淋巴結和腹腔干淋巴結，但仍將鎖骨上淋巴結定義為區域外淋巴結。
M分期
除JES分期中區域淋巴結定義和區域外淋巴結轉移的定義外，兩分期系統的M分期極為相似。
分期
將T、N和M分期組合到一起後兩種分期系統複雜且不同。在兩種分期中，同一名患者可有不同的分期，因為兩者依靠完全不同的資料庫，按照不同的時間點和順序來進行分層，從而獲得分期。在腫瘤位置、淋巴結清掃範圍、手術以外的治療方式和病理方面，兩種分期有很大不同。JES分期將腫瘤位置作為關鍵點，而UICC分期則不是。日本的外科醫生認為，因鱗狀細胞癌可發生在食管的任何位置尤其是上段，故至少對其來說，JES分期系統更能精確顯示腫瘤播散狀態。
臨床分期和病理分期
UICC定義臨床和病理兩個分期系統。雖然病理分期一致，但鱗狀細胞癌和腺癌的臨床分期稍有不同，目的也許是因為擬在不同分期系統中相同分期的患者預後相似。雖然術前臨床分期已明確，但也有病人在術後上調術前分期。例如，一位術前明確診斷為cT1N1M0 I期的鱗狀細胞癌患者，術後則診斷為pT1N1M0 IIB期。如果病理是腺癌，則術前分期為cTNM IIA期，術後分期為pTNM IIB期。這似乎很奇怪。
病理預後分組
UICC分期系統還有一種除TNM以外的複雜病理預後分組系統，即組織病理學分級，其概念在第7版TNM分期中首次引入。根據不同病理對食管癌分期的修正僅僅用於相對早期者（IB到IIB期）。對分化良好者或分期晚者則並不適用。雖然作者認為組織病理學分級與T1a-MM及T1b期淋巴結密切相關，但仍需進一步論證。雖然定義病理學分級有益於分析預後，但應進行分層分析。由於其受到資料庫及治療手段的限制和複雜性，病理學預後分級未直接影響到NCCN指南。
腫瘤位置
雖然N分期也與腫瘤位置相關，但JES分期的第一步便是根據腫瘤位置來定。在UICC分期系統中，腫瘤位置只在鱗癌病理預後分組中稍有涉及。在作者看來，UICC分期系統認為腺癌並不好發於胸上段食管，胸中上段食管鱗癌預後差。研究人員發現，轉移淋巴結分布情況及其對預後的影響均與腫瘤位置有關。所以作者認為N分期應該根據腫瘤位置來定義，或者至少是根據區域淋巴結來定義。而這正是兩種分期系統的最終區別，特別是對鎖骨上淋巴結的態度上。
鎖骨上淋巴結轉移的意義
正如已經討論的，在UICC和JES的食管癌分期系統中，鎖骨上淋巴結轉移的意義有很大不同。許多日本外科醫生都認為，至少在胸中上段食管癌中，應將鎖骨上淋巴結視為區域淋巴結。這個論點得到了一些亞洲和西方外科醫生的支持。在最新的JES分期中，鎖骨上淋巴結被納入了胸下段食管癌的第3站淋巴結。第3站淋巴結代表遠處區域淋巴結，有報道建議可行選擇性切除。另外在胸中上段食管癌中，鎖骨上淋巴結被納入了第2站，其切除價值已獲得廣泛認可。
為什麼這兩種分期差異如此之大？
如上所述，對任何位置的食管癌而言，JES分期系統似乎更加切合實際，且被認可，對臨床治療提供了詳盡的指導。而UICC分期系統的區域淋巴結定義太簡單，分期太複雜。我們推測了兩種分期系統之間差異的原因。
首先是病理學的差異。在亞洲國家，鱗狀細胞癌占絕大多數，它可發生食管的任何位置，而通常發生在Barrett粘膜的腺癌則常位於食管下段。但西方醫生卻很少面臨頸部淋巴結轉移的情況。但是作者認為，無論病理如何，食管癌分期系統均應包括所有腫瘤可能發生的部位。
再者是腫瘤治療基本觀念的不同。雖然西方國家強調根治性手術，但治療手段正走向多元化，根治性手術的作用變小。所有的惡性腫瘤都被視為潛在的全身性疾病，腫瘤的播散，如胸段食管癌的鎖骨上淋巴結轉移，似乎從區域疾病轉變到了全身性疾病。日本也認可了多元化治療的重要性。目前日本在全國範圍內進行的JCOG1109研究是三臂新輔助治療的對比研究。然而以三野淋巴結清掃術為代表的根治性手術治療仍然很受歡迎，且納入了這些研究之列。目前取得不錯的短期療效和良好的長期生存支持日本對根治性手術的「依賴」。由於手術的作用重大，JES分期系統詳細定義了每站淋巴結的重要性及各站的「功效指標」。
另外就是手術標本的差異。在日本，外科醫生會根據JES分期中的淋巴結站，在手術標本中仔細分離挑選淋巴結。即使淋巴結總數超過100個，病理學家也會按照JES分期，檢查所有淋巴結的組織病理，並整理報告，向外科醫生反饋。作者相信這種合作是非常重要的。對病理學家來說，手術解剖過於複雜，以至於不能準確地在標本上完成。基於這種大型資料庫的準備工作，才創建了JES分期系統，制訂了目前的標準。這種複雜性和要求對新入者是一大障礙。就此而言，除了複雜的預後分組，UICC分期系統更容易在臨床中應用。
結論
作為日本的一名外科醫生，作者認為JES分期系統在描述食管癌的現狀和討論治療策略方面優於UICC分期系統。然而，嚴格且詳細的淋巴結站定義對那些不熟悉的人來說成為了障礙。至少在臨床（非手術）分期方面可以做一些簡化。 但是作者堅信應根據腫瘤位置來定義區域淋巴結站，尤其是作為胸中上段食管癌的區域淋巴結的鎖骨上淋巴結。如果UICC分期系統可以接受這種觀點，作者認為兩個分期系統可以統一起來，以獲得更為實用且易用的分期。
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