Y染色體也保不住你的男兒身！刪掉這個基因，XY型小鼠發育成雌性

性別決定系統決定了生物性特徵的發展，也幫助了生物的繁衍生息。對於大部分的生物來說，都具有兩個性別，XY 性別決定系統存在於大部分哺乳動物（包括人類）和部分昆蟲中，雌性有兩條 X 染色體，雄性有一條 X 染色體和一條 Y 染色體，不僅如此，以人類為例，男性和女性還發育有不同的性器官。

這些知識對於絕大多數讀者來說，都是從初中生物課堂就已經熟知的。如果此時小編對正在閱讀的讀者發問：你是男性還是女性呢？相信大家的回答都是毫不遲疑且十分確定的。那對於所篤定的性別，又有什麼證據呢？

圖丨XY 染色體定義了男性，但 Enh13 讓胚胎真正成為男性

「憑的是堂堂男/女兒之軀，以及祖傳的染色體為證」，相信這會是所有讀者的有力證據。但且慢！你真的確定你的男/女兒之軀對應的是 XY、XX 染色體么？換句話說，你能否肯定現有的生殖器官一定和遺傳信息匹配呢？

有一隻小鼠就經歷了這樣錯亂的「鼠」生，雖然生為 XY 基因型，但最終還是失去了它的「男兒身」。近日，來自美國西北大學、猶他大學以及英國倫敦大學學院的研究者們共同合作，刪除了離決定小鼠性別關鍵基因 SOX9 「千里之外」的一個「無用」基因—末端增強子 Enh13，使得帶有 XY 染色體的雄性小鼠發育出了完整的卵巢、輸卵管及子宮，成功使小鼠完成了「性別轉換」。

這一發現將幫助研究者們更好的理解為什麼一些嬰兒雖然具有男性的染色體最終卻表現出女性的特徵，為性發育紊亂患者的治療提供新的方向，同時本次研究的思路也可以借鑒到其他疾病的 DNA 開關發現中。該研究的相關細節發表在 6 月14 日的 science 雜誌上。

男女從何而來

性別不僅是一個生物學概念，同時也具有社會意義。從生物性別來說，性器官可以作為最直觀的判斷依據，性染色體則是遺傳學水平的證據，但追根究底，性別的決定因素是關鍵基因 Sox9 的表達。在 SOX9 的作用下，動物會開始睾丸、陰莖等其他雄性特徵的發育，反之，則會發育出卵巢、子宮等雌性特徵。

如果任由胚胎髮育，人類世界將會成為名副其實的「女兒國」—所有的胚胎最終都會成為女性。而位於 Y 染色體上的 SRY 正是改變發育進程的這隻手，在以往的研究中，科學家們發現 SRY 可以啟動 Sox9 的表達，同時這個過程中還要一個或多個增強子共同參與。在基因組中共有約 100 萬個增強子控制著約 2.1 萬個基因，從這茫茫多的增強子中找到正確的一個或幾個，無異於大海撈針。

增強子（enhancer），又名強化子，是 DNA 上一小段可與蛋白質（反式作用因子，trans-acting factor）結合的區域，與蛋白質結合之後，基因的轉錄作用將會加強。增強子可能位於基因上游，也可能位於下游。且不一定接近所要作用的基因，甚至不一定與基因位於同一染色體。這是因為染色質的纏繞結構，使序列上相隔很遠的位置也有機會相互接觸。

為了找到關鍵的增強子，Robin Lovell-Badge 教授和同事們使用最新方法檢測增強子激活蛋白的結合位點，或是在性別分化前後極短時間內解開的 DNA 區域。最終發現了 16 個 Sox9 的潛在增強子。通過進一步實驗證明，研究者最終將目標鎖定在一段長為 557bp的 DNA 片段上。

這段叫做 Enh13 的 DNA 序列，距離 Sox9 約 56.5 萬個鹼基對，且在哺乳動物中高度保守，一旦失活，小鼠體內的 SOX9 將會下降到極低的水平。研究者使用 CRISPR/Cas9 系統對受精卵階段的胚胎進行了基因編輯。當刪除編碼Enh13的基因後，帶有 XY 染色體的雄性小鼠最終發育出了完整的卵巢、輸卵管、以及子宮，完成了性別轉換。

圖丨缺少 Enh13 的XY型小鼠發育出了子宮、卵巢、輸卵管

在人體中，Enh13 同樣高度保守，且嵌在一段長約 3.25 萬個鹼基對的序列中。在已有的案例中可知，當父母的基因中缺失這一段序列，基因型為 XY 的孩子有性反轉的癥狀。儘管並未有人體實驗，但已有的證據已經可以證明 Enh13 在人類性別形成中同樣具有關鍵作用。這一研究結果的發現，不僅將幫助研究者對性發育問題的理解，同時很可能為相關疾病的治療提供新的思路。

複雜的性別

那既然可能存在 XY 染色體的女性，那是否可能存在 XX 型的男性呢？答案是可以的。

前面已經提到，決定性別的關鍵蛋白 SOX9 的開關 SRY 位於 Y 染色體上，那並沒有 Y 染色體的 XX 基因型是如何獲得這個基因呢？問題又出現在不靠譜的父親身上，當父親精原細胞的性染色體發生易位，即Y染色體的一部分和 X 染色體的一部分互換，再進行減數分裂，來自父親的X染色體上就帶有了部分的 Y 染色體基因，如果 SRY 恰巧身處其中，那 XX 型染色體的後代同樣具有發育成男性的可能。

圖丨同時發育成雌性的兩隻小鼠，一隻是 XY 染色體（左），一隻是 XX 染色體（右）

除了染色體性別決定系統，在生物界還存在著非遺傳性性別決定系統，如在爬行動物中廣泛存在的，受溫度影響的環境性別決定系統。

在澳大利亞半荒漠環境中就生存著一種可以根據環境溫度進行性別轉換的蜥蜴，研究者將野外捕獲的蜥蜴帶回實驗室進行研究，發現部分蜥蜴攜帶著雄性的 ZZ基因型卻有著雌性的身體結構。不僅如此，完成性轉換的 ZZ 雌性仍舊可以與 ZZ 雄性交配，併產生後代。

但對於人類來說，性別的作用遠不止生殖。它不僅是人類的一種生理標籤，同時是自我認同的一種身份。除了生物性別，人類還具有社會性別。不同於由遺傳信息或生理所表現出的性別，社會性別由個人意識決定。個人的性別很難只用男或女一概而論，對於一些小群體來說，他們對自我有著特殊的看法，也許無法與主流相容，被大眾理解，但希望隨著社會的進步，人類思想的自由發展，他們的選擇可以得到更多的尊重和認可。

圖丨人的性別遠非只有男、女這麼簡單

同時，生物性別也並非一目了然那麼簡單，XX 染色體未必會發育成女性，而 XY 染色體也並非一定是男性，一個小小的增強子 Enh13 就可以顛覆生物的性別，也暗示著我們目前對於遺傳信息的認識仍是九牛一毛，人類基因組中仍舊藏著許多精妙的設計和故事。

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