細胞免疫療法成功治癒晚期乳腺癌

近期，Nature Medicine刊登了一篇免疫療法突破性文章，科學家採用細胞免疫療法成功治癒了一例已發生轉移的乳腺癌晚期患者。經治療後，該患者體內的癌細胞已完全消失，並且近2年時間始終維持著無癌狀態。這是世界首例自體免疫療法治癒晚期乳腺癌，是科學界的一大突破，在業內引發了不小的轟動。

本文的女主角名叫朱迪·伯金斯，她是美國佛羅里達州的一位工程師，49歲，在成為本次研究的受試者前，她曾因乳腺癌接受過乳房切除手術以及多個療程的化療，但這些治療最終都宣告無效，她的癌細胞仍舊擴散到了肝臟、肺部甚至全身各處。由於病情的不斷惡化，她曾被醫生宣判預期壽命只剩3年。2015年，就在伯金斯已經列好自己的遺願清單後，她選擇加入了由美國NIH國家癌症研究所Steven A. Rosenberg博士領導的一項關於乳腺癌免疫療法的臨床研究中，成為其中的受試者。

研究小組採用了一種改良型的過繼細胞轉移（adoptive cell transfer，ACT）療法。傳統ACT療法對於具有較高水平體細胞或獲得性突變的腫瘤具有比較理想的療效，比如黑色素瘤；然而，對於突變水平較低的上皮樣腫瘤或起源於氣管內壁的腫瘤基本無效，如胃癌、食管癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌等。在研究者們開發的新型ACT療法中，他們採用了患者自身的腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL），這類細胞由患者體內的免疫系統自然產生，它們侵入腫瘤內部並試圖殺死腫瘤細胞，但卻由於數量太少或殺傷力太弱不能完成任務。研究人員首先對伯金斯的腫瘤和正常組織的DNA與RNA進行了測序比較，以觀察哪些突變對她的癌症來說是獨一無二的。結果，他們在伯金斯的腫瘤中鑒定出了62種不同的突變。接著，研究人員檢測了來自伯金斯的不同TILs，以期找到能夠識別一種或多種腫瘤突變蛋白的TILs。最終，他們鑒定出了能夠識別4種突變蛋白的 TILs，並將其在體外擴增後回輸到伯金斯體內。在使用改良ACT療法的同時，研究者還聯合使用了免疫檢查點抑製劑PD-1抗體pembrolizumab（過去的研究表明，pembrolizumab單抗單獨使用治療晚期乳腺癌效果並不理想），以防止腫瘤微環境中的某些因子會讓回輸到其體內的T細胞失活，進而形成了一種高度個性化的聯合免疫治療方法。

ACT療法成功治癒晚期乳腺癌（圖片來源：Nature Medicine）

治療結果如前所述，伯金斯體內的腫瘤完全消失了，並且已經22個月沒有複發，這是世界首次採用細胞免疫療法治癒晚期乳腺癌！更加值得一提的是，研究者們採用突變靶向型TIL（mutation-targeted TIL）治療相同試驗中患其他上皮癌（包括肝癌、結直腸癌）的患者，也看到了相似的結果！研究者們認為，在實體上皮腫瘤（solid epithelial tumors）患者中出現這樣的結果很重要，因為ACT治療這類癌症並不像在其他突變較多的癌症中那樣成功。

伯金斯接受治療後腫瘤完全消失（圖片來源：Nature Medicine）

Steven A. Rosenberg博士說：「儘管該研究目前還處於實驗階段，但由於這一新免疫療法依賴於突變，而不是癌症類型，因此，從某種意義上說，我們或許可以藉此來治療多種類型的癌症。」

NCI癌症研究中心主任Tom Misteli博士也表示：「這一病例報告再次證明了癌症免疫療法的威力。如果能夠在更大的研究中得以證實，將進一步擴大T細胞療法能夠治療的癌症範圍。」

Breast Cancer Now的研究主任Simon Vincent博士評論這項研究是「世界級的」（world class）。他認為，這是一項令人矚目的成果，這也是科學界第一次看到這種類型的免疫療法在最常見的乳腺癌中奏效，儘管還需要大量的工作進一步驗證其有效性和安全性，但這項突破可能會為大量的癌症患者帶來全新的療法。

加拿大安大略省癌症研究所的專家Laszlo Radvanyi在的一篇評論中表示，這名晚期乳腺癌患者對治療的反應是前所未有的。這項研究表明，我們正處於一場革命的風口浪尖——通過免疫療法靶向癌症中的多種突變，我們正在實現這個過去難以實現的目標。

這項研究成果一公布，引發了國際多名專家的共鳴，但也有很多問題需要進一步思考，以使轟動業界的發現更加完善。

比如，Melcher教授則指出這種療法複雜而昂貴，並且更重要的是，它需要醫生能夠在患者的腫瘤中找到足夠多的腫瘤浸潤淋巴細胞用於篩選。

乳腺癌研究中心的研究主管Simon Vincent也補充道：「這是一個令人震驚和令人喜悅的研究結果，但是在對這個新療法寄予治癒轉移性乳腺癌的期望之前，我們需要看它是否能在其他患者中重複上述結果。」

這項發現雖然令科學界極為振奮，但必須注意到這只是一項實驗性的進展，在該療法能應用於廣大患者之前必將還會有很長的路要走！但是，它明確讓我們看到了免疫細胞抗癌的絕對力量、高通量測序對於篩查靶點的潛在價值以及免疫聯合治療的必要性。

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參考文獻：

安斯晨睿報道

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