韓國榮，許傳露：妊娠期重症肝炎的防治

【摘要】重症肝炎是指肝細胞在短期內大量壞死或嚴重變性所致的肝衰竭。該病特點為發展迅速、病情嚴重、併發症多、病死率高。妊娠合併重症肝炎的治療強調早期識別、及時轉診、嚴密監測、孕期抗病毒、多學科協作等綜合治療，同時積極防治併發症，適時終止妊娠，以降低孕產婦與圍產兒的病死率。

【關鍵詞】妊娠，高危；肝炎； 肝性腦病； 肝腎綜合征； 抗病毒藥

【Abstract】Severe hepatitis refers thatlots of liver cells occur necrosis or serious degeneration in a short term，which cause liver failure． The characteristics of severehepatitis are rapid aggressive clinical course，severe condition， many complications and highfatality． To reduce maternaland perinatal mortality，the treatments of severhepatitis not only emphasize on early recognition，timely referral，close monitoring， antiviral treatment andinterdisciplinary cooperation， but also includeprevention the complications actively and terminating pregnancy timely．

【Keywords】Pregnancy，high-risk; Hepatitis; Hepaticencephalopathy; Hepatorenal syndrome;Antiviral agents

重症肝炎是指肝細胞在短期內大量壞死或嚴重變性所致的肝衰竭[1]。該病特點為發展迅速、病情嚴重、併發症多、病死率高。在我國，妊娠期重型肝炎以病毒性肝炎為主，其中乙型、戊型、乙型與丙型或丁型肝炎病毒重疊感染為重症肝炎的重要原因[2-4]，少數重症肝炎患者與其他病毒感染、藥物、酒精或其他毒物有關[5-6]。

妊娠合併肝炎患者，由於妊娠期間肝臟負擔明顯加重，在原有肝臟疾病基礎上易誘發重症肝炎，其併發症主要有肝性腦病、肝腎綜合征、感染、中毒性腸麻痹、凝血功能障礙等多器官功能衰竭，每增加一個併發症，病死率相應增高，平均病死率在60%以上[7]。

不恰當的產科處理可能導致病情進一步加重，嚴重者可導致患者死亡。因此，妊娠合併重症肝炎的產科處理應針對每個患者做個體化的病情評估和診斷，進行精準治療。

一、妊娠與重症肝炎的相互影響

妊娠期病毒性肝炎更易發展為重症肝炎，主要原因為: 血清白蛋白含量隨著血容量的增加而下降，孕婦新陳代謝加快使糖原貯備降低，肝臟抗病能力減弱； 妊娠期大量雌激素需在肝臟內代謝，胎兒的代謝產物也需經母體肝臟完成，加重了肝臟的負荷；分娩或手術、麻醉藥物使用及產後出血、感染等因素加重肝臟損傷; 合併妊娠高血壓疾病時，更加重了肝損傷，各種因素共同影響可使肝細胞大量壞死[8]。

肝細胞的廣泛壞死，導致孕婦體內合成、分解及排泄功能嚴重受損，從而引起多種妊娠合併症及併發症發生。

蛋白合成不足，抗感染能力差，胎膜早破、早產、產褥期感染髮生率增加; 凝血因子合成不足，凝血功能障礙、產後出血、彌散性血管內凝血 (disseminated inravascular coagulation，DIC) 發生率增加; 膽鹼酯酶合成不足，乙醯膽鹼聚集使腎血管痙攣，加上缺血、低鉀及感染導致的腎小管壞死，肝腎綜合徵發生率增加; 蛋白質分解產物解毒能力下降，肝性腦病發生率增加; 醛固酮滅活能力下降，妊娠期高血壓疾病發生率增加；糖原合成、分解、異生能力下降，妊娠期糖尿病發生率增加。

母體內環境改變影響胎兒、新生兒結局，胎兒慢性缺氧，胎兒窘迫、死胎髮生率增加; 胎兒自身不能合成葡萄糖，糖原儲備極少，母體長時間的低血糖將對胎兒中樞神經系統造成嚴重損傷，胎兒畸形發生率增加。

二、妊娠期重症肝炎的鑒別診斷

妊娠合併重症肝炎患者，臨床表現與體征具有非特異性，孕期需要與可引起肝功能異常的相關疾病鑒別，包括妊娠期急性脂肪肝、重度子癇前期、妊娠期糖尿病酮症酸中毒等。把握各種疾病的特點，通過臨床表現和輔助檢查一般不難診斷。妊娠合併重症肝炎的鑒別診斷見表 1[9]。

三、妊娠期重症肝炎的治療

（一）早期識別與及時轉運

要早期識別有重症肝炎傾向的孕婦，在產前及時轉送到有相應搶救條件並具有一定經驗的醫院救治。延遲轉運，尤其是在分娩後才轉院者，將影響救治效果，病死率明顯增加。不恰當的產科處理、盲目的無準備的分娩會加重肝衰竭患者病情，甚至直接導致死亡，而積極、恰當的產科處理可改善患者的預後。

要重視肝衰竭的前期癥狀，早期識別，把重症肝炎患者在產前及時轉運至有救治條件和救治經驗的醫院[10]。

（二）綜合治療

1. 一般對症處理:針對妊娠合併重症肝炎的患者，首先要絕對卧床休息，嚴格消毒隔離，密切監測生命體征並監測 24 h 出入量、每小時尿量、水電解質變化、酸鹼平衡、肝腎功能、凝血功能等。

同時保證能量的供給，加強腸道營養，以低脂低蛋白飲食為主，給予一定量的葡萄糖、維生素，適當補充蛋白質（昏迷期間禁用蛋白質）糾正低蛋白血症等。根據患者血清指標及時補充氯化鉀、葡萄糖酸鈣等維持電解質、酸鹼平衡。

重症肝炎時肝對醛固酮滅活能力降低，常伴有液體瀦留，若輸液過多，極易誘發肺水腫、腦水腫，須適當限制入量，以免增加心、腎負擔，一般可參考 24 h 尿量加 1000 ml。

重症肝炎患者如合併凝血功能異常，可靜脈輸注新鮮血漿、冷沉澱、纖維蛋白原、凝血酶原複合物、血小板等改善患者凝血功能，大出血時也可應用止血藥物如維生素 K1、止血敏等，高度懷疑或確診 DIC 者及早應用肝素可阻斷 DIC 發展，但因肝臟對肝素滅活減少，應小劑量使用並控制總量。

2. 類固醇類藥物的應用:在支持治療的同時，需適當運用腎上腺皮質激素，既能抑制細胞免疫，又能抑制體液免疫，具有抗炎、加速代謝、穩定細胞結構的作用，常用氫化可的松 100 ～ 150 mg/d，如用5d仍無效者應停葯，同時注意激素的副作用，如感染、出血等。

3. 保肝治療:可適當使用保肝葯，包括復方甘草酸苷類 (如復方甘草酸苷片) 、多烯磷脂醯膽鹼(如多烯磷脂醯膽鹼膠囊) 及抗氧化劑(還原型谷胱甘肽片) 等，具有改善肝血流、促肝細胞生長、輔助肝臟解毒等功能，可改善肝功受損情況[11]。

4. 人工肝治療:重症肝炎患者易合併肝性腦病、肝腎綜合征、中毒性腸麻痹等併發症，甚至發生多器官功能衰竭。肝性腦病以氨中毒學說研究最為廣泛，其防治的要點是消除誘發因素、合理的營養支持、腸道菌群微生態調節和清除毒素；肝腎綜合征的預防基礎是維護水化，避免使用腎毒性藥物，如非甾體類抗炎葯、氨基糖苷類抗生素，特別是在有腹水的肝硬化患者[12]。

目前，對於肝功能損害嚴重的重症肝炎患者，人工肝輔助支持治療臨床上已廣泛使用，包括血液透析、血液灌流、血漿置換等; 其治療的主要目的是暫時代替肝臟功能，能及時有效地清除血漿中的膽紅素、膽酸、內毒素等，並能補充白蛋白、凝血因子等物質，有利於治療高膽紅素血症，改善凝血功能，肝性腦病者還可改善意識障礙。

術前予人工肝治療可以改善機體內環境，提高患者的手術耐受力; 術後可以促進恢復，減少併發症發生。對孕產婦行人工肝治療，可明顯降低孕產婦死亡率，減少產後出血量，提高了圍產兒存活率，臨床療效十分明顯，且該療法安全性高，患者恢復快，適合臨床廣泛推廣[13-15]。

5. 肝移植治療:對於終末期重症肝炎患者，肝移植已成為最好的選擇。目前國內外已有較多妊娠期重症肝炎肝移植成功案例報道，甚至有孕中期進行肝移植並在孕晚期成功產下健康女嬰，且連續三年觀察並未發現任何併發症的報道[16]。

妊娠期合併急性肝衰竭的肝移植圍手術期處理比常規肝移植的圍手術期處理要複雜得多，各種藥物的使用應結合肝臟外科及產科等多個專科醫師的意見。

在行肝移植術前，若孕婦終止妊娠時胎兒尚未足月，則需使用糖皮質激素促進胎肺成熟；肝移植術後，患者需應用大量的藥物和血液製品，如抗排斥、護肝、防治感染(包括細菌、真菌和病毒感染)、營養支持等，這些藥物均需要結合孕產婦和胎兒的具體情況使用；若患者無繼續妊娠需求，可按常規進行移植術後處理，反之則需適當控制各種藥物使用劑量與療程，如抗病毒藥物的使用，術後儘可能使用單一的免疫抑製劑，減少藥物不良反應對孕婦和胎兒的影響; 同時還需要做好產褥期的處理，預防控制產科相關疾病[17]。但目前由於肝臟來源的問題，尚存在其局限性[18]。此外，幹細胞治療肝臟疾病是目前全球研究的焦點，目前為止，尚未正式運用於臨床[19]。

( 三) 針對病因的治療

孕晚期重症肝炎的患者多見於妊娠合併乙型肝炎病毒( Hepatitis B virus，HBV) 慢性感染患者。

既往對重症肝炎的抗病毒治療不重視，現認為 HBV 病毒在機體持續複製而誘發亢進的免疫應答是重症肝炎的主要致病因素，因此可通過抗病毒藥物降低機體病毒載量緩解過強的免疫反應，從而緩解病情；妊娠期間對高病毒載量孕婦孕期抗病毒治療，能有效控制重症肝炎的發生，而對已經發生重症肝炎的患者抗病毒治療能明顯改善預後; 針對HBV 感染導致的肝衰竭，HBVDNA 陽性者可儘早使用拉米夫定片、替比夫定片或替諾福韋等核苷類藥物進行抗病毒治療。

目前的研究顯示，對非肝衰竭孕婦在孕期進行抗病毒治療，母胎受益超過風險，但對重症肝炎孕婦，因肝細胞水腫壞死嚴重，再生能力嚴重受損，抗病毒治療能否改善預後尚需進一步研究[20]。

目前，育齡期女性孕期抗病毒藥物的應用是肝病專家討論和關注的熱點話題，迄今已有較多來自中國學者研究的循證醫學證據，證實妊娠期給予口服抗 HBV 藥物的有效性和安全性[21-24]。

可用於孕婦的美國食品和藥品監督管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 認證的妊娠 B 級抗病毒藥物有替比夫定和替諾福韋。鑒於拉米夫定在臨床應用中的安全性數據不斷增加[25]，美國 FDA 將拉米夫定升為妊娠 B 級藥物，即妊娠期可選擇的藥物有替比夫定、替諾福韋和拉米夫定[26]。

在降病毒的效率方面，替比夫定、替諾福韋優於拉米夫定，替比夫定對降低血清 HBeAg 含量及 HBeAg 血清學轉換具有優勢，耐葯發生率拉米夫定＞替比夫定＞ 替諾福韋。

對於既往沒有核苷類藥物治療史的 HBeAg 陽性、病毒載量高的慢性乙型肝炎孕婦可先選替比夫定，如有核苷類藥物治療史，需評估有無病毒變異和發生耐葯風險，根據情況選擇替諾福韋、替比夫定、拉米夫定。替諾福韋被認為是妊娠期替比夫定、拉米夫定耐葯的最佳選擇[27]。

有研究對孕中晚期使用替比夫定抗病毒治療孕婦進行了長期隨訪，嬰兒隨訪至 5 歲，所有嬰兒的生長發育指標、出生缺陷、患病率與正常兒童無明顯差異，有良好的長期安全性[22]。

核苷類抗病毒藥物可以抑制 HBV DNA 複製，降低體內 HBV 含量，同時可使 HBeAg 下降促進 HBeAg 血清轉換，減少肝臟壞死炎症的活動，並使轉氨酶水平恢復至正常，降低重症肝炎的發生率。延緩或阻止肝硬化的發生[28]。

對於孕期肝功能正常、HBV DNA≥106拷貝/ml[5]，或孕期發生慢性乙型肝炎活動的孕婦如果基線 HBV DNA 水平較高＞105－6拷貝/ml，丙氨酸轉氨酶 ＞ 參考值上限的2倍以上或有明顯肝纖維化，胎兒系統 B 型超聲篩查後，建議於妊娠中晚期進行抗病毒治療，同時妊娠期間及產後進行監測，產後 1 個月進行療效評估[29]。

孕期肝炎活動孕婦抗病毒治療可使丙氨酸轉氨酶復常，防止疾病進展加重，減少母嬰併發症，同時有效降低嬰兒感染髮生[30]。若基線 HBV DNA 水平＜105拷貝/ml，肝臟生化指標正常或輕度異常，則嚴格行孕期監測。

（四）分娩時機及分娩方式的選擇

1. 分娩時機的選擇:妊娠期重症肝炎患者經短期的內科治療後應選擇恰當時機終止妊娠，以減輕肝臟的負擔。分娩是導致妊娠合併重症肝炎患者病情加劇惡化的重要因素，分娩時機的正確選擇及產程的正確處理可以顯著減輕產後病情加重的程度，改善預後。

對早期妊娠，積極治療後待病情穩定行人工流產；中晚孕期在治療母親的同時應儘可能考慮胎兒的預後，晚期終止妊娠胎兒成活率更高；而及時終止妊娠對於病情進行性惡化的患者來說是一種治療手段，尤其是在孕晚期[31]。因此終止妊娠需選擇最佳的時機，包括經過綜合治療後臨床癥狀及生化指標改善並保持平穩約24～48h；發生胎兒窘迫或胎兒已經成熟，或在綜合治療後臨床癥狀未見改善並進行性加重 (如肝性腦病惡化)等[8,31]。

大部分妊娠合併重症肝炎的孕婦體內多種凝血因子缺乏、組織水腫、子宮收縮差、胎盤剝離面暴露抗凝血活性物質釋放等，使產後出血的風險增高，產後出血造成血容量不足又會加重肝臟的損傷，使患者病情惡化、死亡率增高，因此有效預防和控制產後出血是降低死亡率的關鍵。在終止妊娠前必須及時糾正凝血功能，補充足夠凝血因子、血漿、白蛋白，凝血功能得到改善後儘快終止妊娠。

2. 分娩方式的選擇:陰道分娩適合於已臨產的經產婦和宮頸條件好、估計短時間內可結束分娩者，妊娠合併重症肝炎實驗室指標恢復正常、完全治癒後，也可以選擇陰道分娩[32]，但妊娠合併重症肝炎患者建議行剖宮產終止妊娠。剖宮產能較快地結束分娩，減輕患者肝臟的負擔，降低胎兒窘迫、新生兒窒息和胎死宮內的發生，但有可能因為剖宮產手術創面引起大出血。

一項對妊娠晚期重症肝炎患者的研究結果顯示，在分娩前臨床表現和實驗室指標均相當的情況下，母嬰預後在陰道分娩組和剖宮產組間差異無統計學意義[33]。至於採用何種分娩方式，應根據疾病的嚴重程度、產次、孕周和胎兒等具體情況選擇最適合的分娩方式。

術前應對患者進行全面評估，對於有凝血功能異常、低血容量休克或 DIC 的患者，禁忌施行椎管內麻醉，首選全身麻醉，麻醉過程中應避免使用對肝臟有損害的麻醉藥。手術切口應採用腹部縱切口，因為縱切口能充分暴露手術視野，便於術中探查肝臟，術後放置腹腔引流管以觀察出血和腹水情況，對產後大出血可考慮行介入栓塞治療，慎重選擇子宮全切術。術後轉至重症監護室監護，注意休息及營養攝入，應用對肝臟功能損害較小的廣譜抗生素預防、控制感染，患者病情較重，一般不宜哺乳。

四、妊娠期重症肝炎的預防

（一）戊型肝炎的預防

孕晚期戊型肝炎( 簡稱「戊肝」) 感染是除了乙肝之外常見的妊娠期重症肝炎，近年來發病率增加，妊娠晚期戊肝病死率高達10% ～ 25% ，並可導致早產、胎兒宮內窘迫、死胎、死產，也可能經母嬰傳播感染新生兒，因此預防戊肝感染迫在眉睫。

預防妊娠期戊肝包括幾個方面，一是提高對戊型肝炎流行特徵和疾病的認識；二是戊肝主要由消化道傳播，故預防重點是切斷糞-口傳播途徑，並需加強糞便及飲用水的管理； 三是加快戊肝疫苗使用策略和政策的研究與制定，有報道疫苗可以預防孕婦死亡[34]，孕前婦女可以進行戊肝疫苗的預防接種，這對降低我國戊肝發病率具有極為重要的意義。

對育齡婦女，尤其是準備結婚生育的女性，進行戊肝疫苗接種減少孕期戊肝感染髮生，降低孕期患病帶來的母嬰風險。2012 年戊肝疫苗已在中國上市，有條件的婦女可以在孕前至少 6 個月接種疫苗。

（二）慢性乙型肝炎患者計劃妊娠

慢性乙型肝炎患者妊娠晚期易誘發重症肝炎，對慢性乙型肝炎女性須做到計劃妊娠，妊娠前進行基線評估: 包括 HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA 定量，肝臟超聲檢查結果、肝病嚴重程度以及是否有合併其他病毒感染等情況，評估其對妊娠的承受能力及母嬰傳播的風險，同時進行生殖功能的檢查及評估。母體妊娠期間需要全程定期監測生物化學指標、HBV DNA 水平，評估母體是否需要抗病毒治療等。

(1) 如果基線 HBV DNA 水平較低，HBeAg陽性，HBV DNA ＜106拷貝/ml，或 HBeAg 陰性， HBV DNA ＜105拷貝/ml，且沒有明顯肝纖維化者，暫不進行抗病毒治療，妊娠期間進行監測； 如妊娠中後期重複檢測 HBV DNA 水平≥105－6拷貝/ml，持續肝臟生物化學指標異常，則應給予抗病毒治療。

(2)如果基線 HBV DNA 水平較高，≥106拷貝/ml，丙氨酸轉氨酶＞參考值上限的2倍以上，或有明顯肝纖維化，建議進行抗病毒治療，妊娠期間進行監測。

(3)如果妊娠前已有肝硬化，對失代償性肝硬化應在專科醫院充分評估，一般不適宜妊娠。代償性肝硬化建議妊娠前先進行抗病毒治療，選用替比夫定、替諾福韋或拉米夫定，病情穩定後即妊娠，在妊娠期間繼續給予上述藥物抗病毒治療，且妊娠期間全程進行監測。產後繼續治療，按我國慢性乙肝防治指南進行管理[29,31]。

( 三) 慢性乙型肝炎患者抗病毒治療中妊娠

抗HBV 治療過程中要求懷孕的婦女，需針對具體情況進行個體化處理。

(1)準備妊娠者需評估是否達到停葯指征；全程監測 HBV DNA 和丙氨酸轉氨酶水平，妊娠後再根據疾病情況決定是否抗病毒治療。

(2)抗 HBV 治療過程中意外妊娠的婦女，有三種選擇: 一種是妊娠 B 類藥物抗病毒治療過程中妊娠，可告知相關風險，繼續妊娠; 另一種是其他核苷類抗病毒藥物治療過程中妊娠，可以選擇立即改為妊娠 B 類藥物繼續妊娠或者終止妊娠。再一種是干擾素治療過程中妊娠，建議終止妊娠，干擾素停葯半年後再考慮妊娠。在抗病毒治療過程中要進行耐藥性監測，尤其是有長期抗病毒治療史的患者[30,35]。

妊娠期重症肝炎母胎病死率高，在婚前、孕早期應體檢以及時發現肝炎病毒感染患者；孕期需監測肝功能及病毒載量，評估是否需要抗病毒治療，加強圍產期保健，提高醫務人員認識，一旦發現有重症肝炎傾向，做到早期識別與及時轉運，對降低妊娠合併重症肝炎病死率有非常重要的意義。

對於妊娠期重症肝炎患者的治療，需多學科合作，爭分奪秒的積極搶救，正確處理產程，以改善母兒預後，求得母兒良好的轉歸。

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