腫瘤免疫治療原則

腫瘤免疫治療歷史悠久，但是2010年以來才發展迅速。腫瘤免疫治療旨在通過激活或重新激活免疫系統，殺死或控制癌細胞。

機體免疫系統已經發展為包含固有免疫系統和適應性免疫系統的複雜系統。固有免疫始於物理屏障（皮膚，黏膜），涉及免疫細胞（嗜中性粒細胞和NK細胞）的非特異性防禦。適應性免疫系統由固有免疫細胞演變而來，固有免疫細胞包含B細胞，受淋巴細胞「管制」。適應性免疫系統與免疫系統管理，病毒感染處理最相關，是控制和消除腫瘤最重要的部分。適應性免疫細胞通過抗原呈遞識別其他細胞。

免疫激活失控會引發自身免疫性疾病，如潰瘍性結腸炎，皮炎和間質性肺炎。免疫系統的活性受共刺激分子，即免疫檢查點調控。當發生抗原識別時，其他分子與免疫細胞和靶細胞表面分子相互作用以確定相互作用的平衡。如果很大程度上信號是正性的，免疫細胞會激活並攻擊靶細胞呈遞的抗原。反之，如果信號是負性的，免疫細胞會失活，這種失活有時是永久性的，並且抗原被識別為正常/自身抗原。癌症相關免疫檢查點包括CTLA-4，PD-1和PD-L1。

腫瘤免疫監視和免疫逃逸

每一種臨床上可檢測到及臨床相關腫瘤均可通過免疫系統消除。微小癌症一旦形成，其表達的異常蛋白將產生所謂的「新抗原」，該新抗原可以被免疫系統識別。腫瘤通過該過程被編輯，可能在此時被消除，即所謂的免疫監視。有些腫瘤可以進入免疫系統的平衡狀態。如果這種平衡受到年齡，疾病或醫源性病因干擾，腫瘤可以逃脫並逃避免疫控制。腫瘤免疫治療嘗試在許多方面糾正免疫逃逸機制，但是腫瘤細胞逃避免疫系統的關鍵機制可能是負性免疫檢查點信號傳導。

腫瘤免疫治療範圍

腫瘤免疫治療可以按照以下方式分類：a)主動刺激免疫系統，或被動改變免疫系統信號或細胞群，以及b) 治療靶向特異性，已知抗原靶標，或非特異性刺激免疫系統。

主動非特異性腫瘤免疫治療

?卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin, BCG)是一種最常用和最早被發現的腫瘤免疫治療之一。該結核分枝桿菌活減毒株經膀胱內灌注可減少切除的非肌層浸潤性膀胱癌複發。作用機製為非特異性炎性反應；副作用可能包括排尿困難和其它下尿路癥狀。

?免疫刺激性細胞因子，如干擾素-α和細胞介素-2曾是轉移性腎癌和黑色素瘤的主要治療方案。干擾素-α用於切除的高危黑色素瘤的輔助治療，但生存優勢值得商榷。

?溶瘤病毒，如T-VEC(talimogene laherparepvec)和CAVATAK?（Coxsackievirus A21）是減毒或修飾的病毒，可直接注入腫瘤塊或靜脈注射。腫瘤細胞感染與免疫反應激活有關，某些患者甚至可以擴散到其他未注射的腫瘤部位（「遠隔」效應）。

主動特異性腫瘤免疫治療

?腫瘤疫苗可以靶向單個肽，蛋白質或同種異體癌細胞，但大多數疫苗未能改善患者結局。Sipeleucel-T是一種應用前列腺癌細胞系的異基因疫苗（在澳大利亞不可用）。

?致癌病毒疫苗是腫瘤免疫療法中最常見和最重要的形式。

?CAR-T細胞是自體患者衍生的T細胞，個別病例產生了很大的反應（如CD19+小兒B-ALL），但毒性相當大。

被動非特異性腫瘤免疫治療

?淋巴因子激活的殺傷（LAK）細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）是取自外周血或腫瘤組織並在體外擴增的自體患者免疫細胞。TIL可以大幅擴增，然後再次注射入患者體內。

被動特異性腫瘤免疫治療

?人源化單克隆抗體通過多種機制導致癌細胞死亡，如抗體直接作用（受體阻斷或激動劑活性，藥物或細胞毒性製劑傳遞），補體依賴性細胞毒性，抗體依賴性細胞毒性。

?放射免疫治療應用與抗體結合的α發射放射性同位素（如177- l）特異性將放射治療遞送至腫瘤細胞沉積物。

?抗原特異性T細胞可以以TIL類似的方式在體外擴增。

免疫檢查點抑製劑

免疫檢查點對於腫瘤免疫逃逸非常重要，因此免疫檢查點抑製劑相關設計如雨後春筍般迅速展開。許多免疫檢查點抑製劑已經應用於臨床實踐，多種藥物正處於臨床試驗和早期研發階段。

目前，免疫檢查點信號傳導調控主要集中於負性調控分子，檢查點抑製劑作用機制相對簡單。檢查點被激活時，免疫系統處於平衡狀態。如果腫瘤細胞增加檢查點信號，免疫系統會被抑制。應用抗體阻斷CTLA-4，PD-1/PD-L1信號傳導通路可以糾正這種平衡，使得免疫系統能夠重新建立對腫瘤的控制。

Ipilimumab（Yervoy?）是第一類檢查點抑製劑，可阻斷負調控檢查點CTLA-4。細胞內CTLA-4分子表達於T細胞表面時，CTLA-4與B7結合，關閉T細胞活化。Ipilimumab與CTLA-4結合併抑制CTLA-4和B7結合。這意味著T細胞仍然被激活。Ipilimumab作用部位仍不明確，但可能有助於擴大腫瘤和遠處淋巴結免疫應答。Tremelimumab是另一種抑制CTLA-4檢查點蛋白的抗CTLA-4抗體。這兩種抗體的活性和副作用可能類似。Pembrolizumab（Keytruda?）和nivolumab（Opdivo?）是抗PD-1抗體，可以阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2結合。PD-L1在癌細胞上過表達，從而被癌細胞利用逃避免疫系統的殺傷作用。Atezolizumab，avelumab和durvalumab是抗PD-L1抗體，可以阻斷PD-L1與PD-1結合。PD-L1抗體的活性和副作用可能相似，但相較於PD-1抗體，可能療效欠佳，但毒性較低。目前正在研究檢查點抑製劑組合以及免疫檢查點與其它抗癌藥物組合的療效。例如，ipilimumab和nivolumab組合使黑素瘤和腎細胞癌患者明顯獲益。

免疫檢查點抑製劑的副作用

免疫檢查點抗體的副作用是由於自身免疫過度激活。常見副作用包括腹瀉和皮疹，多為輕度且易處理，但有時也會危及生命。免疫相關不良反應包括：

?胃腸道免疫相關副作用：檢查點抑製劑引發的結腸炎始於腹瀉，但可能發展為穿孔和腹膜炎。

?皮膚免疫相關副作用：軀幹常出現斑丘疹，如果產生抗黑色素細胞抗原免疫應答，可發生白癜風。

?內分泌免疫相關副作用：類似於產後自身免疫疾病，檢查點抑製劑可引起甲狀腺炎和垂體炎。

?肝臟免疫相關副作用：肝炎和胰腺炎不常見。

?呼吸道免疫相關副作用：檢查點抑製劑與肺炎和鼻竇炎相關。

經免疫檢查點抑製劑治療的患者出現的任何疾病均應排除自身免疫性疾病。

免疫檢查點治療相關副作用管控

一般地，腫瘤治療副作用通過其級別或強度表徵：

檢查點抗體相關副作用管理因癥狀而異，止於反應。就免疫相關副作用而言，進行支持性護理和免疫抑制，如下：

免疫檢查點治療的預期管理

?檢查點免疫抗體僅有助於某些患者。某些檢查點抑製劑，如ipilimumab，pembrolizumab和nivolumab，療效顯著且持久，給患者和臨床醫生帶來了極大的希望。

?獲益可能需要很長時間。檢查點抑製劑不是直接抗癌劑，而是通過激活免疫系統發揮作用。正如副作用，獲益也需要數周或數月。對於患者及其家屬而言，這可能是一個非常緊張和困難的時刻。

?穩定疾病較反應常見。許多患者的腫瘤會縮小，但常見的情況是腫瘤穩定。這不是一件壞事，患者可以獲得很長的生存期和良好的生活質量。

?許多癌症對檢查點抑製劑無反應。目前尚不清楚檢查點抑制獲益人群。多數研究聚焦黑色素瘤，肺癌，腎癌和膀胱癌。結直腸癌可能不成功，但已確定可能有一小部分患者獲益；乳腺癌（三陰性）同理。前列腺癌可能CTLA-4和PD-1靶向藥物耐葯。

?檢查點抑製劑治療患者仍必須接受良好的姑息治療和臨終關懷諮詢。雖然患者對單劑nivolumab或pembrolizumab有反應，但許多患者將繼續進展並因癌症死亡。

參考文獻：

1. Dr Craig Gedye, Cancer Council Australia Oncology Education Committee. Cancer Council Australia. Clinical Oncology for Students(2016).

2. Michael Postow, MDJedd Wolchok, MD, PhD.Toxicities associated with checkpoint inhibitor immunotherapy.UpToDate Terms of Use. Feb 22, 2018.

3. Cappelli LC, Naidoo J, Bingham CO 3rd, Shah AA. Inflammatory arthritis due to immune checkpoint inhibitors: challenges in diagnosis and treatment. Immunotherapy 2017; 9:5.

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！