植入式硅神經微電極的發展
神經科學和神經工程研究需要研究大腦神經元的電活動情況，以了解大腦產生、傳輸和處理信息的機制。植入式神經微電極作為一種感測器件，是時間解析度最高的神經電活動感測手段之一，可以在盡量不損傷神經系統的前提下，記錄神經系統甚至單個神經元的動作電位。為了記錄大腦中上百億個神經元的信息，能夠同時植入執行記錄的電極通道數越多越好，這就要求電極具有較小的體積和較高的集成度。
神經電極器件的主要功能是實現以離子為載體的生物電信號與以電子為載體的通用電信號之間的相互轉換，是一種感測器件；電活動是神經活動最主要的形式，它也是神經元表達、傳輸和接收信號的主要方式。如果可以記錄大腦運動輸出中樞的神經電信號活動，了解其信號特點與運動模式之間的對應關係，就可以通過腦電直接控制外部設備做出相應的動作。通過這個方式，截癱病人可以使用腦電信號控制不同的機械電子設備完成不同的日常活動，這一技術通常被稱為腦-機介面。另一方面，神經元在接受電極的電刺激信號時，可以被激活或活動受到抑制，這一過程一般稱為調控。通過神經電極，可以對大腦特定區域或外周神經施加電刺激，抑制不正常的神經發放，用以治療帕金森病或慢性疼痛等疾病；也可以使用經過視覺和聽覺調製的編碼信號刺激視覺神經和聽覺神經，部分修復受損的聽覺和視覺，這一技術通常也被稱為人工耳蝸或人造視網膜。無論是腦-機介面中使用的記錄電極還是人工耳蝸中用刺激電極，其功能是實現神經系統與外部電子系統之間的信號交換和傳遞，因此神經電極也是神經科學家了解神經系統活動，研究大腦工作機制的重要工具。
根據在體放置的位置，神經電極可以分為2種：無創電極和有創電極。無創神經電極是將電極放在頭皮上採集腦電信號，檢測神經活動，這種神經電極稱為頭皮電極或者腦電極。有創電極是通過手術將電極植入大腦皮層或神經組織附近，為了減小植入損傷，提高記錄解析度，有創電極通常尺寸較小。與無創頭皮電極相比，植入式電極距離神經組織更近，空間解析度更高，記錄到信號的信噪比更高，實施刺激的空間解析度也高一些。因此深受神經科學和一些神經工程研究人員的重視。
為了減小對神經組織的損傷或干擾，植入式神經微電極的尺寸應該盡量小。通常其橫向尺寸都在幾十到幾百μm的量級。為了同時記錄多個神經元的信號，神經微電極往往需要將數十甚至上百個直徑只有10μm左右的記錄點集成在一起，製作成植入式微電極陣列。採用微機電系統（MEMS）工藝實現對電極的加工，可在最大程度上減小電極的體積、質量，減小植入造成的損傷，增加電極器件的一致性和可靠性。硅作為一種成熟的微加工材料，具有優良的機械特性和良好的生物相容性，且機械強度與不鏽鋼相當；硅及其化合物如氧化硅、氮化硅等材料在生物相容性方面也具有不錯的特性；放大和處理所記錄的神經信號的集成電路也採用硅CMOS（互補金屬氧化物半導體）工藝實現，利用硅製備微電極可以方便與電路進行集成，有利於器件尺寸的進一步縮小和信號質量的提高。因此硅基神經微電極的研究和應用受到國內外研究人員的廣泛關注。下面介紹幾種有代表性的硅基神經微電極器件。
微絲電極陣列
絕緣材料和導電材料是製備電極的2種最基本材料。目前胞外記錄大量使用的金屬微絲電極儘管具有結構簡單、使用方便等優點，但在形成電極陣列時會遇到許多困難，如多根金屬絲的精確定位，金屬絲前端記錄點暴露面積的控制，金屬絲的絕緣等工藝實現都比較困難，最簡單的細胞外記錄微電極也是最早為科學家們採用的電極之一，是金屬絲微電極，它利用一根由絕緣材料包裹的細金屬絲製成，僅留出一端暴露作為神經電極記錄點。電極的絕緣材料一般是玻璃、陶瓷、聚醯亞胺（聚二氯苯乙烯）或聚對二甲苯等一些既具有較好絕緣特性，又具有較好生物相容性的材料。導電材料一般是一些化學性質穩定、不會在體液中腐蝕的金屬材料，常用的電極金屬材料有鎳鉻合金、鎢、金、鉑、銥等貴金屬材料。由於鎢絲的硬度比較大，即使在直徑減小到1 cm左右時，還具有一定的硬度，如果尖端經過適當的處理，在一些嚙齒類動物身上就可以直接刺穿腦脊硬膜，給實驗手術帶來了許多方便。玻璃或其他聚合物絕緣的鎢絲在皮層細胞間電極，特別是單個探針電極方面的應用相對多一些。多通道記錄需要將一束金屬絲排列起來做成電極陣列，為了減小損傷，金屬絲的直徑越細越好，但為了使金屬絲保持一定的強度以方便植入，金屬絲的直徑也不能太細，目前金屬微絲電極陣列中最細的金屬絲直徑在10μm左右，一般採用鎳鉻合金或鉑銥合金絲製備。
在利用金屬微絲製作電極陣列方面，不同的研究機構根據各自的需要，製作了記錄點排布方式不同的電極陣列，有記錄點沿電極體方向伸展的縱向排列的電極，如Brana等首先在一個中空的細管子的側壁上鑽出一行沿軸向排列的小孔，然後將16根直徑25 cm、相互絕緣的金屬線穿在這個細管子中間，金屬線的一段從管子側壁上打好的細孔中拉出，然後緊貼細管的外壁將金屬絲截斷，露出的斷面作記錄點。另外一種排布方式是橫向並列的排布方式，所有的金屬絲都平行放置，金屬絲與金屬絲之間保持一定的間隔，為了控制電極與電極之間的距離，人們採用了各種各樣的定位裝置，如彈簧、預製的定位格柵、模具，這些工藝大都需要手工完成。電極之間距離的控制精度、電極性能之間的一致性無法保證，特別是當陣列的規模變大時，手工排布的電極難度更大。
為了簡化金屬微絲電極製作過程中的裝配問題，一些研究機構提出了利用塊狀的金屬體材料加工電極的方法。麻省理工學院的Timothy等採用火化放電及線切割的加工方法，在塊狀金屬鈦上加工出以鈦為針體的電極陣列，然後再通過化學腐蝕的方法，將電極的前端變尖。這種加工方法使電極陣列的形成變得相對容易。但電極與電極之間的相互絕緣和最後電極信號的引出工藝相對複雜。本研究組提出了一種利用半導體硅材料製備線性排列微絲電極的方法，通過光刻及濕法腐蝕工藝，將硅製備成細絲狀的微針電極，與金屬絲電極不同的是，這些利用微加工方法製備的電極之間的一致性好，電極之間的間隔距離準確，使用者可以根據應用需求選取合適數量的電極，經過簡單的組裝形成電極陣列，之後電極之間的絕緣可以通過在電極根部預製斷點，利用硅的脆性，解理斷開實現絕緣，如圖1所示。使用光刻方法定義元每個硅微針的尺寸，採用成熟的硅刻蝕工藝，可以製備出結構更為緊湊，一致性和重複性好，陣列密度更高的電極陣列。
圖1 硅基預製微絲電極陣列
體硅微電極
在所有的基於微加工方法製備的電極中，硅基微電極是最具有代表性的。國際上的一些研究機構早在20世紀70年代就開始利用硅微加工技術進行微電極陣列的加工。其中最為成功的是利用體硅材料加工製作的猶他電極（Utah electrode），是用研究機構的名字命名的。猶他電極是一種只在尖端有記錄點的二維電極陣列，其加工方法是在體硅材料上，通過機械切割結合化學腐蝕的方法加工出針體，針體與針體之間的絕緣和隔離通過半導體PN結或玻璃實現。電極體的長度在1mm左右，記錄點位於電極的尖端，尖端的形狀是通過化學腐蝕的方法得到的。電極與電極之間的間距在幾百微米左右，一個電極陣列的規模最大可以達到100個。具體的做法是：首先製作硅針陣列。選擇厚度為1.7 mm、電阻率在6~20Ω·cm左右的N型晶向硅襯底，通過鋁擴散，在N型矽片中間形成一個個由鋁重摻雜的柱子。然後將片子鍍鋁的一面朝下，用劃片機將由鋁重摻雜的柱子逐個隔離出來，這些柱子陣列將排列在剩餘的近0.2 mm厚的N型襯底上。通過濕法腐蝕，將每個柱子腐蝕成下端粗，上端細的錐狀柱子。最後通過在針尖鍍覆金屬並將針體的其他部分用局限亞胺絕緣，製備完成的電極如圖2所示。
圖2 猶他電極陣列
電極的引出是用超聲壓焊的方法將長6 cm、直徑36 cm，用聚醯亞胺絕緣的金線通過鍵合的方法連接在每個針狀電極的底端，再用聚醯亞胺材料封裝。形成電極與引線之間穩定、可靠、密封的電連接。引出線的另一端與可固定在顱骨上的電極帽相連接。由於具有較小的體積（所佔用體積只有植入區域的2%左右）、較輕的質量以及柔韌性適度的連接引線，使得電極可以「浮」在大腦皮層表面，隨著皮層的運動而運動，減小了電極與皮層之間的相對運動，這種電極安放方式增加了電極在體內有效工作壽命。直到現在，猶他電極仍是為數不多的經美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，可以用於人類大腦皮層間信號記錄的電極。
薄膜硅微電極
以硅平面工藝製作電極最具代表性的是密西根電極（Michigan electrode）。與猶他電極不同，密西根電極的製備更多借鑒了微電子工藝，其外形很像一把薄薄的寶劍，電極記錄點排列在劍面上。密西根電極的寬度通常在幾十到100多微米，厚度只有幾十甚至十幾微米。
密西根電極的針體採用硼擴散加選擇性腐蝕的方法製作。具體的做法是先加熱氧化矽片，在熱氧化層上光刻定義出需要擴散的區域，如針體的形狀，用HF酸去除該區域的熱氧化層後，放入擴散爐中進行濃硼深擴散（濃度超過1019/cm3，擴散深度就是針體的厚度）。擴散完成後用HF酸去除做掩模的熱氧化層，然後用等離子增強化學氣相沉積法（PECVD）生長一組由SiO2/SiN/SiO2組成的無應力介質絕緣膜；再在這層介質膜上濺射或蒸發Ti/Au，並刻蝕形成金屬連線；利用同樣的方法再生長一層無應力介質絕緣膜層，將金屬連線很好地覆蓋在介質絕緣膜層下；在需要作記錄點和接線焊盤處刻蝕介質膜層，形成通孔，暴露出下面的金屬層；濺射第2層金屬Ti/Au或Ti/Ir，在通孔部位光刻、腐蝕形成記錄點和壓焊點。最後將作完這些工藝步驟的矽片放入EDP溶液（一種由鄰磷苯二酚、乙二胺和水組成的硅各向異性腐蝕液）中腐蝕，由於EDP溶液腐蝕輕摻雜硅的速度要遠大於硼重摻雜的硅，這樣最終腐蝕釋放的結構就是開始通過濃硼擴散摻雜的部分，即所定義的針體形狀。密西根電極的結構特點是許多記錄點排列在同一個電極針體上，非常有利於實現高密度高通量記錄，通過組裝，這種電極電極陣列的通道數可以達到256甚至1024，通道密度可達到12個/mm3（圖3）。這對研究相鄰的多個神經元之間發放的相關性具有重要的意義。
圖3 植入式硅薄膜多通道神經微電極陣列器件
硅薄膜神經微電極另外一種較常採用的加工方法是利用絕緣體上硅（SOI）製備。在這種製備方法中，首先根據需要，定製好有著合適厚度頂層硅的SOI矽片。以厚度為15μm的硅電極製備為例。首先定製一批頂層硅（device layer）為15μm，埋氧層厚度為1μm，襯底（handle wafer）厚度約300μm厚的硅材料。其後的製備工藝大體分為2步：正面工藝和背面工藝。
其中正面工藝和傳統的密西根電極的製備工藝非常相近：1）在SOI器件層一面沉積由SiO2/SiN/SiO2組成的、厚度為1μm的無應力絕緣膜層；2）在其上沉積Ti/Au/Ti，圖形化形成電極連線；3）沉積一層SiO2/SiN/SiO2無應力絕緣膜層形成上絕緣層；4）在上絕緣層上掩膜、在需要形成記錄點的位置刻蝕出窗口，露出下面的金屬層；5）最後鍍覆一層金屬或電極界面材料並圖形化，形成電極記錄點；6）利用厚膠或鋁做掩膜，採用ICP深刻蝕工藝，刻透上、下絕緣層及頂層器件硅層，直到埋氧層。至此，正面工藝結束。
背面刻蝕工藝的目的是將器件層定義的硅電極器件從襯底上釋放下來。釋放的方法可以分為濕法釋放和干法釋放2種，其中最為常用的干法刻蝕。採用干法刻蝕時，一般會在SOI矽片的背面利用厚膠或熱氧化層定義出一個框架，這個框架的目的是為了讓釋放後的微針能夠連接在一起，方便後續的微針清洗及裝備工藝。然後採用ICP刻蝕的方法，將框架之外的襯底硅從背面刻蝕去除，直到埋氧層。最後，ICP刻蝕去除埋氧層的SiO2。如果採用濕法工藝，一般會採用Si3N4硬掩膜保護正面工藝製備的針體及表面絕緣膜層。然後採用濕法腐蝕的方法，去除埋氧層或襯底，只留下利用頂層硅製備的微電極。
硅基微電極的優勢與發展
由於採用了成熟的半導體材料及MEMS加工工藝，上述2種硅電極陣列的製作精度和一致性是金屬絲或其他手工加工方法無法比擬的。特別是密西根電極，通過組裝，可以將若干擁有多個記錄通道的硅針，裝配成如猶他電極一樣的三維電極陣列，這樣的電極陣列在植入大腦皮層時，通過分布在3個維度上的記錄點，可以實現對某一腦區神經元信號更密集地採集，這對研究大腦功能、了解神經編碼的機制來說非常必要。因為在人的大腦中，神經元的數量可以達到1010量級，對目前記錄能力僅為幾十或上百個神經元活動的電極來說，就像在一部高清電影中，僅看到了幾個像素，無法全面反映大腦的真實活動情況。2015年，美國提出的腦計劃（Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies）中，研究人員提出了「記錄百萬神經元」的目標。如果能實現這一點，無論對腦科學的研究還是對正在發展的腦-機介面技術都有極大幫助，但同時對電極技術提出了極大的挑戰。研製具有更高記錄密度及記錄通道數的電極，除了需要進一步提高加工精度以減小器件尺寸，另一個需要解決的就是隨著電極通道數增加而帶來的引線連接問題，即如何將電極晶元上的信號通過引線或其他方式連接到身體外部設備上。
利用硅材料製作電極，除了加工手段豐富，材料便宜等優點之外，還有一個優點就是可以實現電極與硅基放大及信號處理電路之間的單片集成，這一方面可以藉助電路的通道復用技術，壓縮電極通道連接需要的引線數量；另一方面，還可以提高和改善電極的信噪比。腦電信號本身比較微弱，又處在複雜的背景噪音中，如果可以將放大電路和電極集成，將在很大程度上提高腦電信號的信噪比，即簡化了系統的體積和複雜度，又提高了效率，降低了雜訊的影響。密西根電極從設計之初就一直嘗試電極與電路協同設計與加工，並報道了集成電極數量可達1024個通道的三維高密度電極陣列。近年來，為提高硅電極的記錄點排布密度及記錄通道數，歐洲微電子研究中心（Interuniversity Microelectronics Centre，IMEC）的Lopez等報道了一種利用SOI CMOS工藝製備的包含有966個記錄點、同時集成了384個可供選通的放大電路通道的一體化集成電極，電極前端寬度僅為70μm，厚20μm。每個記錄點的大小為12μm×12μm，為了提高信噪比，每個記錄點的下方都帶有一個前置放大器（圖4）。這種一體化的電極極大地縮小了電極記錄系統的體積，為發展更高密度和更高通量的電極技術提出了一種方法。
圖4 電極與電路一體化集成的高密度神經微電極陣列
從目前發展的技術看，由於硅微電子技術加工極限寬度已達到10 nm以下，硅基神經微電極的集成密度還有希望大幅度提高。硅電極真正需要解決的是生物相容性的問題：硅材料的硬度遠大於神經組織的硬度，這種差異使得基於硅材料神經微器件在植入一段時間後，由於神經組織的免疫反應，會引起神經膠質細胞對電極的包裹，迫使神經元細胞遠離電極記錄點而導致電極記錄功能喪失。這一問題，希望能夠通過進一步減小硅電極尺寸、對電極表面進行修飾改性或採用柔性與腦組織更為匹配的材料製備電極等技術來解決。
結論
從植入式硅微電極目前的應用來看，猶他電極陣列仍是慢性多通道記錄、特別是靈長類動物慢性記錄的首選。基於硅薄膜的硅基微電極陣列具有和CMOS工藝兼容的巨大優勢，在未來對同時記錄神經元數量要求不斷增長時，放大及模數轉換電路集成的硅薄膜微電極陣列規模可以進一步提升。在生物相容性方面，隨著柔性電子技術和表面修飾材料的進步，硅基微電極的尺寸、特別是僅僅起支撐作用的基底，可以變得更小甚至由柔性聚合物替代，這樣其在體內的有效工作時間會進一步得到改善。由於具備技術成熟度高、與放大及處理電路可單片集成、電極通道數量多、密度高等優點，硅基神經微電極作為神經科學研究的重要工具，將在未來腦科學研究中扮演重要的角色。
參考文獻（略）
作者簡介：裴為華，中國科學院半導體研究所，研究員，研究方向為神經介面技術與器件。
注：本文發表於《科技導報》2018 年第6 期，敬請關注。
（責任編輯 劉志遠）
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中國科協學術會刊
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