輔助生殖技術子代體格和精神健康
本文刊登於《中國實用婦科與產科雜誌》2018年6期598-601頁
隨著科技的進步，從體外受精-胚胎移植（IVF-ET）技術不斷發展出卵胞漿內單精子顯微注射（ICSI）技術、植入前遺傳學診斷（PGD）技術，並衍生出卵母細胞體外成熟（IVM），卵子、精子和胚胎凍融技術，卵細胞胞漿置換技術等，日趨成熟的輔助生殖技術（ART）使得成功抱嬰率獲得大幅提高，並開始進入了穩定發展的黃金期。然而，隨著ART子代的出生比例增加，ART技術的安全性尤其是對子代的身心健康影響受到越來越多的關注。
ART出生子代相比自然受孕兒可能面臨更高的生理和心理健康風險。ART技術使多胎妊娠的發生率及相應的圍產期併發症明顯增加，子代更容易發生早產和低出生體重等。IVF技術的各個非生理性干預環節包括超促排卵用藥、配子和胚胎的體外操作與培養、胚胎移植及凍融過程，也可能是潛在的影響因素。除嚴重男性不育因素以外，ICSI的應用指征也逐漸擴大到既往常規IVF受精失敗、不明原因不孕、PGD技術等。然而ICSI的有創性操作對卵子可能造成潛在的損傷，並且由於規避了自然受精過程中的自然選擇，使自然狀態下無法正常受精的某些異常精子將可能攜帶的致病基因遺傳給了子代。對於有更多侵入性操作的PGD技術，其子代的遠期健康風險也同樣受到關注。此外，不孕夫婦從接受ART治療前的焦慮，到治療期間的急迫不安，再到抱嬰後對子代的過度珍視保護，無形中可能影響親子關係，不利於子代的心理健康發展。在為不孕症家庭帶去「天倫之樂」的同時，子代能否獲得接近自然妊娠（SC）狀態下的健康水平，是當前生殖醫學研究的熱點與重點。
1輔助生殖技術子代的體格健康
1.1早產與低出生體重 ART技術使多胎妊娠的發生率明顯增加。早期研究認為，多胎妊娠是ART妊娠後不良圍產結局的主要原因。然而，隨著單胚胎移植成為發展趨勢，越來越多的研究認為：在排除多胎因素後ART也是影響因素之一。2016年美國的一項大樣本研究納入了32 762例ART單胎兒與3 863 480例SC單胎兒，結果表明，ARTs可增加子代早產和低出生體重的風險，但其機制目前尚不明確。另有研究發現，新鮮胚胎移植後出生子代的平均體重低於凍融胚胎移植後出生子代，提示新鮮周期中超促排卵伴隨的母體宮內環境改變可能導致ART子代的低出生體重。此外，潛在的不孕因素本身（如多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位症等）也可能是引起不良圍產結局的原因之一。
1.2子代出生缺陷 近年有關ART與子代出生缺陷的研究存在諸多爭議，但越來越多的證據支持：相比自然受孕兒，ART子代出生缺陷的發病風險增加。據資料統計，ART子代的出生缺陷主要表現為心血管、消化道和肌肉骨骼的缺陷。2016年Boulet等通過對2000—2010年出生的4 618 076例活產兒分析發現，ART子代的非染色體性缺陷的患病率顯著高於SC子代，而在矯正母體年齡等因素後，單胎子代間的比較結果並沒有發生改變。2013年一篇薈萃分析的結果同樣表明，ART出生子代相比SC子代有著更高的出生缺陷風險。2012年Davies等通過校正相關因素後發現，IVF子代增加的出生缺陷風險不再顯著，而ICSI子代的出生缺陷風險仍明顯增加，揭示了ICSI技術可能存在的安全隱患。然而ART子代增加的出生缺陷風險是否歸因於遺傳起源、不孕背景、IVF技術本身（如超促排卵用藥、體外操作與培養等）或IVF相關的不良產科結局等，目前尚無定論；且現有研究方法存在一定局限，例如多數研究基於ART與SC的比較，但後者往往缺少不孕因素等匹配選擇。
1.3內分泌、代謝及心血管系統健康 有研究發現，IVF子代血清促甲狀腺激素（TSH）水平顯著高於SC子代，而三碘甲狀腺原氨酸（T3）及甲狀腺素（T4）水平無明顯差異性，推測可能歸結於胚胎植入前操作相關的表觀遺傳發育異常。2008年Ceelen等在一項隊列研究中比較了平均年齡12.3歲的225例IVF子代和225例SC子代，結果表明，IVF子代的收縮壓和舒張壓水平、空腹血糖水平較對照組有所升高，而兩組間胰島素敏感性無明顯差異。Sakka等的小樣本研究也發現，IVF子代的血壓和血三醯甘油水平呈顯著性升高。2012年Scherrer等的研究發現，ART子代的血管功能較SC子代存在顯著差異，並進一步導致成年後心血管系統疾病的發病風險增加；且後續研究發現，這種血管重塑現象早在胎兒時期就已經出現，儘管機制尚不明確。雖然目前研究尚存在爭議性，但我們有理由相信，若持續跟蹤至成年期，幼年時期發現的心血管及代謝相關的高危因素日後可能會進一步加重，並最終發展為心血管系統疾病。
1.4生長發育及新生兒後期疾病 Bonduelle等報道，相比SC子代，5歲左右的ART子代更易患病入院甚至需要手術治療，並需要更多的醫療保健措施。2009年一項前瞻性對照研究對276例ICSI單胎兒和匹配的273例SC單胎兒跟蹤隨訪至5.5歲，發現二者的詳細體格檢查數據、兒童期疾病的發生情況均無明顯差異性。2015年一項系統性綜述指出，相比SC子代，ART子代在幼兒時期可能因傳染病和寄生蟲感染、哮喘、生殖系統疾病、癲癇或驚厥等疾病而導致住院風險增加，且住院時間相對延長。此外，儘管兒童罹患癌症的概率較低，但仍有部分研究結果顯示IVF子代的癌症風險。2010年瑞典的一項隊列研究跟蹤隨訪了1982—2005年出生的26 692例IVF子代，在校正了高出生體重、早產、低Apgar評分等致癌的風險因素後，IVF子代罹患兒童期癌症的風險比是1.42。總體來看，目前針對ART子代遠期健康風險的研究較少，且樣本量偏小，研究質量相對不高，各研究結論不一致，尚缺乏強有力的證據支持。
1.5基因印記疾病 基因組印記是表觀遺傳的重要組成部分，在生殖細胞中主要作用於配子及胚胎髮育過程中。ART技術的非正常干預，如超促排卵過程、配子及胚胎的體外培養等，可能使印記基因發生突變，進而影響子代健康。此外，尚不能排除子代遺傳到了父母不孕不育因素導致的印跡異常。異常的印跡可能引起非常罕見的胎兒異常，如貝克威思-威德曼綜合征以及安格曼綜合征等。
2輔助生殖技術子代的精神健康
2.1認知發育與社會心理發育 Colpin等首次隨訪IVF子代至15~16歲，研究分為2歲（31例IVF與31例SC）、8~9歲（27例IVF與23例SC）、15~16歲（24例IVF與21例SC）3個階段，結果表明，3個階段子代間的心理、社會行為均無明顯差異。荷蘭一項針對9~18歲的青少年研究表明，IVF子代的行為和社會情感都在正常範圍，沒有表現出孤僻傾向。2004年美國、比利時、瑞典等多中心合作對300例ICSI子代和266例SC子代自5歲起開始進行系統性跟蹤研究，發現兩者分別在8、10歲的不同年齡段，認知和運動發展能力均無明顯差異。ICSI子代在8歲時的智商測試結果稍高於SC組，然而隨訪到10歲時二者的智商測試結果趨於一致，推測 ICSI子代的認知能力早期受父母的教育水平影響更多。2009年德國一項前瞻性對照研究比較了單胎足月分娩的276例ICSI子代和273例SC子代，發現二者5.5歲時的神經系統檢查、運動能力、情感/行為發展、智力水平都無明顯差異。2008年Banerjee等對芬蘭49例PGD子代與66例SC子代進行了包括生長發育、精神、智力發育在內的神經發育篩查，量表結果顯示二者無明顯差異且均在正常範圍內；在親子關係方面，PGD家長對其子代的態度更為溫和且較少有攻擊性言辭或拒絕行為。Nekkebroeck等分別對PGD或植入前遺傳學診斷（PGS）、ICSI、SC子代進行了2年的跟蹤隨訪，通過兒童發展貝利量表（Bayley Scales）、兒童行為量表（Child Behavior Check List，CBCL）等測試發現，PGD或PGS出生子代在智力與精神運動發育水平、社會情感、語言表達方面無明顯不同。2014年Winter等比較了PGD、ICSI和SC的5~6歲的子代，通過韋氏智力量表評估發現，總體智力情況在3組間無明顯差異，然而在運動和平衡力方面，ICSI子代明顯低於SC子代。但也有研究持相反意見。2008年Knoester等對單胎87例ICSI子代、87例IVF子代和85例SC子代的研究結果表明，隨訪至5~8歲ICSI子代的智力水平顯著低於SC子代。2009年Goldbeck等對5~10歲的單胎ICSI子代（35例）與IVF子代（34例）的研究發現，ICSI組的智力水平明顯低於IVF組。
自閉症病因仍不明。2015年美國一項研究發現，在1997—2007年自閉症的發病人群中，ART子代是正常子代的2倍。然而二者間無明顯相關性，母體年齡、ART導致的多胎妊娠、早產、低出生體重等不良圍產結局可能是已知的自閉症發病的風險因素。
目前多數研究認為，IVF技術對足月單胎兒的心理健康無明顯影響，但ICSI及PGD出生子代的相關研究不多，且樣本量較小，未來仍需要進一步考證。有學者認為，家庭背景如父母的教育水平、社會階層和母體年齡比受精方式對子代的認知能力影響可能更大，但父母過分的關注和焦慮會使子代的情感調節能力降低。
2.2神經運動系統發育 腦癱是由非進行性腦損傷所致的以姿勢和運動功能障礙為主的綜合征，常伴有智力缺陷、癲癇、行為異常、精神障礙及視覺、聽覺、語言障礙等癥狀。導致腦癱原因很多，目前尚無證據表明腦癱的發生與ART之間存在直接或間接的相關性。研究普遍認為，ART子代的腦癱風險很大程度上歸因於輔助生殖技術中多胎妊娠、減胎術、早產、低出生體重等。
3結語
綜上，ART子代和SC子代的健康狀況相似，輔助生殖技術是相對安全的。然而由於輔助生殖技術僅有短短30餘年的發展史，當前研究多集中於ART子代出生早期的隨訪，尚無權威證據揭示其遠期影響，也無法明確是否與遺傳起源、不孕背景、IVF技術本身（如超促排卵用藥、體外操作與培養等）和IVF相關的不良產科結局等有關。未來應在嚴格掌握醫學指征的前提下，一方面繼續健全子代跟蹤隨訪的網路和登記體系，降低失訪率，提高準確率；另一方面亟待開展大規模高水平的隊列研究，進行長期細緻的隨訪，深入揭示ART的安全性問題。（參考文獻略）
