時機可能是細菌避免抗生素破壞的關鍵

對於面臨一劑抗生素的細菌，時機可能是避免破壞的關鍵。在一系列實驗中，普林斯頓大學的研究人員發現，恢復生長前修復受抗生素損傷的DNA的細胞具有更好的存活機會。

當抗生素擊中一個細菌群體時，通常只有一小部分「殘存」細胞存活，從而構成複發性感染的威脅。與具有抗生素遺傳抗性的細菌不同，有證據表明，持續存活的部分原因是阻滯了藥物靶向的細胞過程。

在一項新研究中，普林斯頓大學的研究人員檢查了一類靶向細菌DNA的抗生素。在細菌群體中，一些細胞在恢復生長之前修復受損的DNA，而另一些在修復之前恢復生長。研究人員發現，那些在恢復生長之前進行修復的人通常是那些能夠堅持生存的人。該研究提出了使抗生素治療更有效的長期目標。

在6月18日在美國國家科學院院刊上發表的研究結果中，博士後研究員Wendy Mok和化學和生物工程副教授Mark Brynildsen分析了大腸桿菌對氧氟沙星治療的反應，通過阻斷DNA複製和RNA轉錄所需的酶導致DNA損傷的抗生素。他們的工作建立在Brynildsen實驗室先前的研究結果基礎之上，該實驗室揭示了氧氟沙星的持久性需要DNA修復機器才能生存。

「但這並不能保證他們必須生存，」莫說。「我們假設DNA修復的時機和DNA合成等生長相關活動的恢復可能會影響治療後堅持者的生存。」

為了驗證這一假設，Mok和Brynildsen使用了一種經過基因工程改造的大腸桿菌菌株，使研究人員能夠控制細胞的生長。研究人員利用這些細菌創造了一個統一的細胞群，其生長停滯，可耐受氧氟沙星抗生素。

他們發現，這些非生長細胞經歷了與用氧氟沙星處理的生長細胞相似的DNA損傷。然而，非生長細胞顯示出在治療後恢復DNA合成和修復的延遲。

通過控制關鍵DNA修復蛋白RecA的活性，研究人員測試了進一步推遲DNA修復直到DNA合成恢復之前的效果。與連續產生RecA的細胞相比，這導致存活率降低了7倍，證明氧氟沙星的持久性依賴於在合成生長所必需的新DNA之前修復DNA損傷。

然後Mok和Brynildsen檢查了放置在低營養環境中的正常細胞的持續時間以阻止它們的生長，模擬細菌經常在受感染宿主中遇到的情況。實際上，在氧氟沙星處理後，如果細胞缺乏碳源至少3小時，他們觀察到對抗生素幾乎完全耐受。這種耐受性取決於有效的DNA修復過程。他們還觀察到，在生物膜中生長的細胞處理後，對氧氟沙星的持續存在增加了對營養物質剝奪的作用，這些生物膜是粘附在表面並涉及大多數醫院治療的細菌感染的細菌群。

比利時魯汶VIB大學微生物學教授Jan Michiels說，該研究使用「優雅的模型系統」來探究持久性的基本機制。沒有參與這項研究的Michiels說，它代表「一個具有里程碑意義的發現，為細胞如何避免死亡提供了新的基本見解。」

氧氟沙星和其他類似抗生素被列入世界衛生組織基本藥物標準清單，這是滿足衛生保健需求的最重要藥物目錄。抑制細菌持久性可能是使這些療法更有效地對抗尿路感染，葡萄球菌感染和其他細菌性疾病的有希望的途徑。

「營養飢餓是細菌在感染部位經常會遇到的壓力，」莫說。「我們的研究結果表明，在抗生素治療後的這段時間內，我們可以考慮針對這些DNA修復過程中的一些，看看能否改善治療效果。」 一種違反直覺的方法可能是在抗生素治療後加速細菌生長，從而使細胞超過其修復機制並死亡。然而，研究人員補充說，其他方法可能比促進患者病原體生長更好。

Brynildsen的小組和其他人有興趣尋找可能干擾細菌DNA修復的潛在藥物化合物，以及檢查抗生素耐受性和遺傳抗性之間的關係。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！