不可忽視的中草藥引起的藥物性肝損傷

中草藥在我國有非常悠久的應用歷史，其中有不少為中華民族的瑰寶，為我國人民防病治病提供了非常好的保障。但由於各種原因，中草藥導致的肝損傷在很多時候沒有得到足夠的重視。在亞洲，特別是東亞地區，如把中草藥整體作為一項單一因素統計，常常是引起藥物性肝損傷(DILI)的主要原因之一，如一項在韓國進行的全國性前瞻性研究表明，中草藥引起的DILI占所有DILI的27.5%；我國的一些研究顯示，中草藥導致的DILI佔36.01%~53.62%。僅僅因為中草藥是天然藥物，就認為安全無害，忽視它潛在的肝毒性是非常片面的。

一、可導致肝

損傷的常見中藥

目前國內導致DILI報道較多的藥物包括何首烏、雷公藤、土三七、一些治療骨質疏鬆、關節炎等風濕免疫類疾病的某些藥物，以及治療白癜風、銀屑病、濕疹、痤瘡等皮膚系統疾病的某些藥物。造成DILI的中草藥，根據劑型的不同，大致可以分為兩大類：中草藥製劑及中草藥復方製劑。

常見的中草藥製劑

包括衛矛科的雷公藤、昆明山海棠；菊科的土三七、蒼耳子、款冬花、千里光；天南星科的石菖蒲；豆科的番瀉葉、苦參、山豆根、野百合；蓼科的虎杖、何首烏、黃葯子、馬錢子、鴉膽子、罌粟殼、土茯苓等；有毒礦物葯：硃砂、雄黃、砒霜、銅綠等。

常見中草藥復方製劑

包括牛黃解毒丸、六神丸、壯骨關節丸、天麻丸、魚腥草注射液、雙黃連注射液、穿琥寧注射液、復方丹參素注射液、養血生髮膠囊、補腎烏髮膠囊、濕毒清、地奧心血康等。

上述中藥及復方製劑，請不要在缺少專業醫師指導的情況下自行服用

二、中草藥致DILI

的臨床病理類型

中草藥引起DILI的臨床病理表現幾乎可以涵蓋所有已知的肝臟病理變化（表1）。雖然某些藥物可引起一定的病理特徵，但通常並不能依據組織學的變化來確定起因的藥物。肝活組織檢查往往用於臨床生化異常的肝病患者在診斷和鑒別診斷，特別是除外DILI方面具有一定意義。

DILI組織學一般特徵為：

（1）局灶性（小葉中央）邊界較為明顯的壞死和脂肪變性，壞死灶嚴重程度比臨床不成比例；

（2）肝臟炎症較輕,小膽管膽汁淤積較明顯；

（3）門管區炎症程度較輕(可能有膽管破壞性病變)；

（4）多數為嗜中性細胞或嗜酸性細胞浸潤；

（5）類上皮肉芽腫形成；

（6）微泡性脂肪變（線粒體損傷）和脂肪性肝炎。

吡咯雙烷類生物鹼所致肝損傷另一個作用靶位是肝竇內皮細胞，這些細胞受損時可發生肝竇阻塞綜合征。

三、中草藥致DILI

的臨床特點

結合相關文獻，中草藥導致DILI與西藥導致DILI比較，主要具有以下特點：

（1）由於老年人應用中草藥的較多，中草藥DILI患者平均年齡往往高於西藥，中草藥引起的葯肝高發年齡為40~50歲之間,並且肝損傷的女性病人較男性為多。

（2）大部分中草藥作用比較緩慢，服藥至出現癥狀的時間較長，有研究表明大多數中藥其潛伏期在1個月左右，中草藥潛伏期是否長於西藥尚無統一結論。

（3）從肝損傷程度來看，中草藥DILI主要表現為肝細胞損傷型，最近來自德國的一項研究表明：在接受中草藥治療的21 470例患者中，844例（3.93%）ALT範圍為1～5倍正常值上限，提示輕度或中度肝功能異常；26例（0.12%）ALT值高於5倍正常值上限［（300.0±172.9）U/L］。

（4）臨床表現：大部分的中藥DILI患者可沒有明顯的臨床癥狀，也可出現乏力、食慾下降、黃疸、噁心嘔吐、上腹不適等臨床表現。與西藥DILI相比，中藥DILI發熱發生率低於西藥，但瘙癢和上腹不適發生率更高。

（5）預後：最近來自我國解放軍三〇二醫院一項研究提示，與西藥相比，中草藥引起的DILI肝細胞損傷的比例更大（62.2% vs 88.5%，P＜0.001），病死率更高（2.8% vs 4.8%，P＝0.042）。

綜合以上幾點，可以看出中草藥的肝毒性是不容小覷的問題，值得高度關注。導致中草藥肝損傷頻發，可能有以下幾方面原因：

（1）中草藥的使用有相當一部分是傳統經典方劑，這些在長期臨床試驗中證實是安全的，但缺乏相關的研究數據。在筆者的調查中發現，多數中草藥是由無醫師資格者開出的土方、偏方、秘方等，復方藥物較多。此外，中草藥多為經驗性用藥，除少數針劑、片劑或已上市復方製劑外，大部分缺乏前期臨床試驗對其安全性和有效性進行科學的驗證。

（2）近年來，在中草藥的種植和炮製過程中使用含有重金屬、化肥、農藥和有害添加劑的事件屢有報道，但這些因素是否為導致或加重中草藥肝毒性的原因，目前尚不明確，未見相關市售中草藥含有以上有害物質的官方檢測數據和報告，有關部門應加強對這些中草藥原材料市場的管理，在進入市場前進行嚴密的監管，杜絕此類現象的發生。

（3）由於多年來形成的中草藥「安全無毒」意識，百姓甚至部分醫務人員並未充分意識到中草藥肝毒性問題，導致亂服中草藥，土方偏方大有市場，很多老年人將中草藥作為養生藥物長期服用，而不注意監測肝功能變化，也在一定程度上導致了中草藥DILI在我國的高發。

中草藥導致的DILI是需要高度關注的問題，如何降低和避免中草藥的肝毒性還面臨很多的的挑戰，如何建立有效的評價和監督體系，提高民眾對中草藥肝毒性的認識，還有待進行更多和更有效的工作。同時，相關領域工作者應提高對肝病的診治水平，按照相關指南和共識對疾病進行規範的診斷和治療；建立和完善DILI的病例收集系統，積極開展相關的臨床和基礎研究，全面提高大家對DILI的預防、診斷和治療的水平。

作者：陳軍 中南大學湘雅二醫院

來源：臨床肝膽病雜誌

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