鄒德慧教授：多發性骨髓瘤移植問題的幾點思考
作者：中國醫學科學院血液病醫院 鄒德慧
聯合整理：腫瘤資訊
來源：腫瘤資訊
中國抗癌協會第四屆全國多發性骨髓瘤研討會於2018年4月在杭州圓滿舉辦，本次會議聚焦了血液系統疾病與免疫治療的最新前沿進展。中國醫學科學院、血液病醫院、血液學研究所的鄒德慧教授與會並針對多發性骨髓瘤（MM）治療做了精彩報告，分析了當前MM治療中存在的幾個問題，詳細內容如下。
鄒德慧
主任醫師，教授
中國醫學科學院血液病醫院淋巴瘤
骨髓瘤診療中心主任醫師，二病區負責人
中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會青年委員
中國老年醫學會血液學分會常委
天津市抗癌協會淋巴瘤專業委員會副主任委員
中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會細胞治療工作組委員
中國研究型醫院學會生物治療學專業委員會淋巴瘤生物治療學學組副組長
天津市中西醫結合學會血液學專業委員會委員
多發性骨髓瘤（MM）的治療當前在國外已經進入第二代新葯和免疫治療時代，療效得到了顯著提高；在國內，我們仍然處在第一代新葯治療時代；隨著2017年硼替佐米及來那度胺醫保政策的落地，更多的患者能夠有機會接受這些新葯治療。在第一代新葯治療時代Mayo Clinic的數據顯示，1960年至2010年MM中位生存期從2-3年提高到8-10年；年輕患者由於耐受性強，更為廣泛的接受自體幹細胞移植（ASCT）鞏固治療，療效提高更為明顯。儘管如此，目前關於MM的治療仍然存在以下幾個問題。
新葯時代下ASCT在MM治療中的地位和價值、以及優化的治療策略
2018年發表於JAMA Oncol上的Meta分析，選擇了4個歐美大系列、隨機對照研究。從總體的Meta分析結果看，一線或早期ASCT明顯延長了無進展生存期（PFS），而總生存期（OS）無明顯差異（其中2個研究ASCT組較對照組顯示延長OS）（表1）。而對於年輕患者而言，PFS延長對患者生活/生存質量具有重要意義；同時，由於歐美國家已上市或臨床試驗更多治療MM有效的新葯，大大提高了挽救治療的療效，使得獲得OS的生存優勢結果越來越困難。
表1 新葯時代一線ASCT鞏固治療在MM治療中的隨機對照研究
另外， 1項匯總3個III期隨機臨床試驗 （RV-MM-209、EMN441、GIMEMA-MM0305）的分析結果顯示 ASCT和維持治療均提高了患者的PFS1、PFS2 和 OS。生存最好的為R-ISS I期、同時接受了ASCT和/或維持治療的患者；若未接受ASCT和/或維持治療， R-ISS I期患者的生存優勢喪失。
關於ASCT的安全性，CIBMTR及Mayo Clinic數據均顯示MM患者ASCT後非複發死亡率低（NRM）不到1%；本中心的結果也類似。新葯時代行一線ASCT的MM患者，EBMT報道的第二腫瘤（SPM）發生率與早期報道相似；年齡>65歲是與SPM發生率增高相關的唯一因素，而未顯示與移植和新葯治療相關。因此，總體上ASCT是MM患者一種安全、有效的治療手段。
關於ASCT的費用，目前在本中心ASCT治療MM的費用約6~8萬人民幣（約50%在醫保報銷範圍），總體花費比一療程的新藥費用略低。因此，費用問題不應是限制ASCT應用的因素。
綜上所述，一線ASCT仍然是年輕、適合移植MM患者一線治療標準和「最佳」治療策略。然而，仍有很多問題等待解決，如ASCT最佳誘導方案是什麼？雙次ASCT的價值和適宜人群？最佳維持治療是什麼？等。
目前相關指南（包括EMN、ESMO、IMWG、mSMART和NCCN指南等）對於上述問題的推薦尚未統一。筆者認為2018年剛發表的EMN關於適合移植新診斷MM（NDMM）治療推薦更適合臨床應用。同時，該指南還提出一個修訂的MM合併症指數（R-MCI）更適合MM患者，主要是用於移植的選擇和移植患者的預處理強度的選擇，主要包括幾個臟器的功能、體能狀態、細胞遺傳學等因素進行相應的積分，根據積分結果分為fit組、intermediate-fit組、frail組，根據不同的分組進行相應的治療選擇。
在中國，目前ASCT的應用遠遠低於歐美髮達國家。2016年CIBMTR資料顯示在歐洲適合移植的NDMM患者中有68.9%實際接受了一線ASCT治療。本中心適合移植的NDMM患者，一線接受ASCT的約佔35%-40%，因此，中國MM患者的ASCT治療具有很大的提升空間。
關於MM的預後，細胞遺傳學是一個很好的療效預測指標。對於新葯時代一線接受ASCT治療的患者，國際骨髓瘤工作組2016年建立的R-ISS分期是一個較好的預後模型。我們的資料也證實，低危的患者中位生存期超過10年；而高危的患者療效仍不如意，中位生存期不足3年。P53缺失的患者療效差，多種高危細胞遺傳學異常的患者療效更差。
殘留病監測（MRD）在MM中的預後判斷中地位已明確，但需要解決的是檢測的最佳方法、標準化？是否能如白血病一樣指導MM的分層治療？
目前MM整體治療模式，緩解程度越深、生存期越長，不同MRD的深度對生存的預後意義也不一樣（圖1）。
圖1 MM治療過程中緩解程度與預後的關係
目前尚未建立MRD檢測的標準化。BMT CTN Myeloma Inter group Workshop 推薦：各個中心應遵循IMWG指南共識，應用多色流式（MFC）和/或二代測序（NGS）檢測MRD。關於MRD是否能指導治療，目前未達成共識。有研究顯示，17p缺失或 >2個高危細胞遺傳學異常者，即便獲得MRD陰性也未改善生存。因而除臨床試驗外，目前尚不推薦根據MRD狀態決定治療方案的選擇和調整。
異基因造血幹細胞移植(allo-SCT)的價值和作用
正如前文所提，在目前新葯層出不窮的時代， 高危特別是「極高危」MM患者中位生存期也不超過3年。早期複發是預後不好的亞型，目前整體療效不理想。對於早期複發、難治MM患者，即使接受allo-SCT，效果仍欠佳；而對於極高危、年輕患者，一線選擇allo-SCT可能會獲得較好的效果。
總結及展望
1. 新葯時代，年輕、合適移植的MM患者一線ASCT仍然是標準和最佳治療策略。
2. 包含誘導、鞏固、維持的整體治療(持續治療)策略能延長MM患者的PFS和OS；但目前關於MM患者的最佳的誘導、鞏固、維持治療策略尚未確立。
3. MRD的預後價值得到肯定，但目前是否能指導治療和停葯尚無定論。
4.高危MM患者一線/挽救allo-SCT的方法和作用值得重新探索和評估。
5.免疫治療（單克隆抗體、細胞免疫治療、免疫檢查點抑製劑、疫苗等）的作用需要進一步研究。
6. MM患者治療後MRD陰性、正常的免疫功能恢復，是MM走向「治癒」道路的關鍵。
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