3D 列印解決器官移植短缺：印表機即可生產「無限量多」的人肺

上個月，一件模仿人類呼吸道上半部分的複製品正式面世——用膠原蛋白製作的人類氣管以及兩個支氣管。膠原蛋白是組成人體必不可少的結合劑，它給予了這件複製品光滑的質地以及空心的結構，摸起來就像還沒煮熟的義大利面。

這個氣管的複製品出自於一台只有冰箱大小的 3D 印表機，由位於新罕布希爾州曼徹斯特的聯合治療公司（United Therapeutics）提供。聯合治療公司每年通過銷售肺部治療藥物，營業額達到十億美元之多。

最近，公司聲稱將用類似的印表機生產「無限量多」的人肺以解決現今捐獻器官的嚴重短缺問題。

生物列印並不是什麼新鮮事。我們知道，3-D 印表機已經能夠製造人類的皮膚、視網膜等。不過這個技術目前只適用於製造那些尺寸非常小、輕薄而且沒有血管的組織細胞。為了突破這個限制，聯合治療公司決定在未來幾年，專註研發一款能夠生產更高質量人肺的印表機——它能列印出牢固而有彈性且細節突出的人肺替代品，包括氣道所有的 23 條分支、能夠交換氣體的肺泡和極其細緻的毛細血管網路。

圖 | 3D Systems的科學家們列印出模仿肺部的氣管結構

在公司看來，一開頭提到的用膠原蛋白做的人肺替代品根本不算什麼，因為這就好比一隻橡膠做的玩具雞和一隻真正母雞是無法相提並論的。因此，聯合治療公司計劃讓器官複製品浸潤在人類細胞基質中，從而使人類細胞附著和滲透在器官里，讓器官「活」起來。來自產品研發的一位項目負責人 Derek Morris 說，他們正在嘗試建造一個小型粘附室，讓細胞能在裡面發育生長。

器官製造大亨

這次的 3-D 列印項目是公司 CEO Martine Rothblatt 發起的一系列投資巨大的工程項目之一。她曾經是天狼星衛星廣播公司的創始人，不過在上世紀九十年代因女兒被診斷出一種罕見的肺部疾病而改變了工作。

創建聯合治療公司之時，Rothblatt 將賭注放在一款已不被人看好的價值 25000 美元的藥物，使她成為去年生物製藥產業收入最高的 CEO。同時，她也創下了電動直升機的最快操作紀錄，她還說，未來當病人需要她公司生產的器官時，電動直升機就能將產品送達。

聯合治療公司一直都冒險走在這個產業的前沿。旗下的 Revivicor 子公司就已向手術實驗領域供應過來自轉基因豬的心臟、腎臟以及肺（目前只被用在狒狒身上）。另一家名叫肺部生物工程 (Lung Bioengineering）的子公司將別人捐獻的肺進行「整修」，通過向這些本來要丟棄的肺中加入溫度適宜的溶液，這些肺已經被 250 名肺疾病患者重新利用。

圖 | 聯合治療公司CEO Martine Rothblatt

儘管如此，Rothblatt 承認，想要列印出完全和人肺一模一樣的替代品至少還需要 12 年的時間。不過，聯合治療公司在列印完整的器官這一產業里是規模最大的一家。去年，南卡羅來納州的一家名叫 3D 系統的公司（3D Systems）被收購；另一家名叫 3Scan 的公司也被納入囊中，他們將仔細研究人肺的切片，並製造出完整的人肺內部的結構圖。

聯合治療公司的器官生產部門位於 BioFabUSA 公司（由美國國防部管理、價值 8000 萬美元的列印組織細胞的企業）的舊紡織廠。作為 BioFabUSA 的高管和重要投資人，Dean Kamen 說，與 Rothblatt 的會面促使他做出了向政府申請管理 BioFabUSA 的決定。此次會面讓他看到了 Rothblatt 公司的巨大潛力，同時也看到當今的生物列印儀器是多麼的匱乏。

3-D 列印技術概覽

如今這款使用膠原蛋白的 3D 列印系統依照光造形術（stereolithography）的原理來工作。當紫外線掃過一整堆參雜感光分子（photosensitive molecules）的膠原蛋白時，膠原蛋白就會固化。漸漸地，先做好的一層材料位置就被降低、放到底層，新的一層又在此基礎上繼續被製造出來。

據公司介紹，這款印表機能夠列印出分辨度為 20 微米的膠原蛋白。但是想要列印出具備很多細節的肺，即使是微米級別的精度也不夠。

據來自 3D Systems 公司的生物列印部門負責人 Pedro Mendoza 評論說，肺部結構十分複雜，無論用機器製作還是用模具澆築都比不上 3D 列印技術的精細度。她還補充說，公司決定從半導體產業挖掘思路，比如光掩膜、反射鏡和功能更強大的射線等等都能幫助提高印表機的產品的解析度。目前的列印技術速度也欠佳，列印整個肺的支架結構可能需要一整年的時間。

生物列印技術的其他應用

一些生物列印的組織幾乎可被用到醫療領域。最近，來自西班牙的一個研究團隊列印出他們認為能夠為燒傷病人所用的皮膚替代品。不過，現今列印出的組織只有紙那麼薄，因為其中沒有血管。面積再大一點的組織有可能還會提早衰亡。

雖然有些研究者已經列印出活體血管的原型，不過這些都還是處於非常初級的階段。美國 NASA 提出要獎勵首位列印出有一厘米厚活體組織的科學家（30 萬美元），但是到目前為止，獲獎人依舊沒出現，更別提列印出重達三磅的肺將會面臨多少困難和挑戰。

Sharon Presnell 來自加州的 Organovo 公司，這家公司主要負責列印又薄又有彈性的肝切片。他說，好多公司都忙著列印出完整的器官，但談論這些可能都為時尚早了。「我們去哪裡找到能夠列印出如此大的脈管系統（vasculature）的材料呢？這個材料又能承受多大的壓力呢？」Presnell 闡述了他的疑惑。

怎麼把細胞加到列印好的模型中？

在說到如何使模型活起來時，聯合治療公司認為當前的壓制技術還有很多問題。這種壓制技術（extrusion methods）試圖將細胞和蛋白質通過非常細的針擠壓到列印好的模型中。器官生產部的負責人、生物工程師 Luis Alvarez 評價說，這就像把充滿水的氣球推進一根吸管一樣那麼難——細胞的尺寸很明顯限制了列印的解析度。

因此，他們決定先將肺的支架結構列印好，然後把它和人體細胞相結合。這個過程又被叫做再細胞化。其實在早些時候，有團隊就發現膠原蛋白做的模型其實能被轉換成真正工作的肺。今年，哈佛大學實驗外科醫生 Harald Ott（聯合治療公司資助了一部分）向外界宣稱，他將幾十億來自臍帶和肺切片的人類細胞注入到了已失去自身細胞的豬的肺部。當這個經過整修的肺與豬的循環系統相連時，他們發現，肺的基本功能已經恢復。不過這個實驗只持續了一個小時。

波士頓大學的幹細胞生物學家 Finn Hawkins 認為，在這次試驗中，血液循環和氣體交換已經成為可能了。但是，想要成功移植器官還有很長的路要走。首先，Ott 的實驗里缺少了重要的幾種細胞，包括能夠幫助排出痰的波狀纖毛；其次，我們不知道去哪裡找大量的人體細胞以支撐整個器官列印行業。目前，已去世的人捐獻的肺也無法滿足這一需求。

聯合治療公司打算用幹細胞大量生產試驗所需的組織，但是他們承認，這也不是一件容易的事。

對新器官的憧憬

如果器官都能大批量生產出來的話，這不僅僅能解決器官短缺的問題，也許還會延長人類的壽命。想像一下，八十歲的你重新換了一個心臟或肺會怎麼樣呢？

為了實現這個目標，聯合治療公司也許應該一步一步完善技術，而不是試圖包攬一切。但是 Alvarez 認為，公司還是決定要同時發展 3D 支架列印、再細胞化以及用幹細胞生產肺組織的技術，因為未來這些技術可能會走到一起。他說：「當我們把肺最精細的一部分列印出來以後，我們就知道如何再細胞化了。」

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