2018上半年FDA批准的新葯

2018上半年，FDA共批准20個新分子實體和新生物製品，包括15個新分子實體和5個新生物製品。

1. Lutathera（lutetium Lu 177 dotatate）

1月26日，FDA批准了諾華子公司法國Advanced Accelerator Applications 公司（先進加速器應用公司）Lutathera用於治療胃腸胰腺神經內分泌腫瘤（GEP-NETs），這也是放射性藥物首次被FDA批准用於治療GEP-NETs。

Lutathera結構式

Lutathera是一種Lu-177標記的生長抑素類似物，屬於新興的肽受體放射性核素療法（PRRT），通過與一種稱為生長激素抑制素受體的細胞結合而起作用，該生長抑素受體可能存在於某些腫瘤上。在與受體結合之後，藥物進入細胞，釋放輻射來損傷腫瘤細胞。

胃腸胰神經內分泌腫瘤是一組起源於神經外胚層、含神經內分泌顆粒的腫瘤。可存在於胰腺和胃腸道的不同部位，如胃，腸，結腸和直腸。據估計，每年約有27,000人中有一人被診斷為胃腸胰神經內分泌腫瘤。

Lutathera的批准得到了兩項研究的支持。首先是一項關鍵性隨機III期臨床研究NETTER-1的數據，涉及229例患有某種晚期生長抑素受體陽性GEP-NET的患者。試驗中的患者在正接受諾華已上市藥物Sandosatin治療且過表達生長抑素受體的不可手術治癒的中腸神經內分泌腫瘤患者中開展，將Lutathera與雙劑量Sandosatin進行了對比。數據顯示，Lutathera使疾病進展或死亡風險大幅降低79%。

第二項研究基於來自生長抑素受體陽性腫瘤患者的1214名患者的資料，包括GEP-NETS。結果顯示：注射Lutathera的360名GEP-NETs患者，16%出現部分腫瘤縮小。

2. Biktarvy

Biktarvy是一種三合一復方劑型，由HIV-1整合酶鏈轉移抑製劑（INSTI）bictegravir（50mg）以及兩種HIV-1核苷類似物逆轉錄酶抑製劑（NRTIs）emtricitabine（200mg）和tenofovir alafenamide（25mg）組成。

bictegravir鈉鹽結構式

Biktarvy適應症為在沒有抗逆轉錄病毒治療史的成年人中用於治療HIV-1感染的完整方案，或者在接受抗逆轉錄病毒療法少於3個月、且取代抗逆轉錄病毒療法病毒學抑制（HIV-1 RNA載量低於50個拷貝/ mL）、沒有失敗的治療史，並且沒有對Biktarvy個體組分的抗性相關聯的既往反應。

Biktarvy的主要安全性評估基於來自兩個隨機雙盲主動對照試驗（試驗1489和試驗1490）的48周數據，共招募了1274名HIV-1感染、沒有抗逆轉錄病毒治療史的成年受試者，其中有634名受試者接受每天一次一片Biktarvy。

在試驗1489和1490試驗中，Biktarvy組中至少有5％的受試者報告最常見的不良反應（所有成績）為腹瀉，噁心和頭痛。停用Biktarvy，abacavir [ABC] / dolutegravir [DTG] / lamivudine [3TC]）或DTG + FTC / TAF治療，受試者嚴重程度不良事件比例依次1％，1％ ，

BIKTARVY另外的安全性使基於282名病毒學得到抑制的受試者48周數據。這項隨機雙盲主動對照試驗（試驗1844）中病毒抑制受試者從DTG + ABC / 3TC或 （ATV）（給予cobicistat或ritonavir）或地瑞那韋（darunavir）的方案其中病毒學抑制的受試者從含有阿扎那韋（ATV）的方案轉換為開放標籤，主動與對照試驗的290名受試者的第48周數據 DRV（與cobicistat或ritonavir一起給葯）加FTC / TDF或ABC / 3TC至BIKTARVY（試驗1878）進行對比。總的來說，1844和1878年試驗中病毒得到抑制的成年受試者的安全性與沒有抗逆轉錄病毒治療史的受試者相似。

3. Symdeko（tezacaftor+ ivacaftor）

囊性纖維化是一種罕見的會縮短壽命的遺傳疾病，影響了北美、歐洲和澳大利亞約 75000 名患者，由基因突變導致的CFTR蛋白缺陷或缺失引起。兒童必須遺傳到分別來自父母的兩個有缺陷的CFTR基因，才會患囊性纖維化。

Symdeko用於治療12歲及以上的囊性纖維化患者，是tezacaftor和ivacaftor的複合劑，也是Vertex獲得FDA批准的第3種針對囊性纖維化根本病因的治療藥物。

tezacaftor結構式

Symdeko是獲批主要基於名為EVOLVE和EXPAND的兩個Ⅲ期研究。研究共招募了約750名年齡在12歲及以上的囊性纖維化患者，他們攜帶兩個 F508del突變，或者攜帶一個 F508del突變和帶有殘餘CFTR功能的突變。在這兩項研究中，接受 SYMDEKO 治療的患者肺功能和其他指標得到有統計學意義和臨床意義的改善，並且證實具有安全性。

4. Erleada（apalutamide）

Erleada（apalutamide）屬於第二代高選擇性雄激素受體（AR）拮抗劑，與雄激素受體的親和力是第一代AR拮抗劑的5倍以上。強生在2013年8月以10億美元（6.5億美元首付款+3.5億美元里程金）收購Argon公司將ARN-509（JNJ-56021927，apalutamide）收入囊中，作為對自己前列腺癌產品線的補充。

apalutamide結構式

apalutamide的安全性及療效在涉及1207例非轉移性去勢抵抗前列腺癌的隨機研究中得到證實。患者隨機給予apalutamide或安慰劑，並接受內分泌治療，包括接受促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物，或者手術去勢（切除雙側睾丸）以降低體內雄激素水平。結果顯示，apalutamide治療組無轉移生存期相比安慰劑組顯著延長（40.5 vs 16.2個月）。

Erleada獲得過FDA的優先審評資格，是FDA批准的首個治療非轉移性去勢抵抗前列腺癌的藥物，也是首個憑藉無轉移生存期（metastasis-free survival，MFS）的臨床終點獲批上市的腫瘤新葯。所謂無轉移生存期，是指從非轉移性腫瘤患者從開始治療到腫瘤細胞轉移至身體其他器官或死亡的時間。

前列腺癌是一種雄激素依賴的腫瘤，雄激素可以刺激前列腺癌細胞的生長和疾病進展。前列腺癌的治療選擇相對有限，目前全球最暢銷的前列腺癌藥物是Zytiga（阿比特龍，CYP17A1抑製劑）、Xtandi（恩雜魯胺，雄激素受體拮抗劑）。前者2017年全球銷售額達到25億美元，後者更是吸引輝瑞花費140億美元的大代價收購了Medivation。

5. Trogarzo（ibalizumab-uiyk）

Trogarzo (ibalizumab-uiyk)是一種靜脈滴注的人源化免疫球蛋白G4單克隆抗體，它與CD4+T細胞受體的第二個胞外區域結合，阻止HIV病毒入侵這些細胞，和PRO140類似都是一種「病毒侵入抑製劑」。它是10多年來首款具有全新作用機制的抗逆轉錄病毒療法，也是首例在中國生產、並得到美國FDA批准進入美國臨床試驗的無菌生物製劑。

Trogarzo是一種全新的抗逆轉錄病毒療法，用於治療現有多種療法均無法起效的成人艾滋病病毒（HIV）感染者。使用用方法是，患者每14天靜脈內注射一次，也可與其他同類藥物聯合使用。

Trogarzo的安全性與療效在一項臨床試驗中已得到了驗證。該試驗招募了40名感染有多重耐藥性HIV的患者，他們均重度經治，有些患者甚至已經接受過10種或更多的抗逆轉錄病毒療法。然而，研究人員發現，患者即便接受了大量治療，他們血液中的病毒水平（HIV-RNA）依舊很高。但在原有療法中，加入Trogarzo的治療一周後，大部分患者血液中的HIV-RNA水平就有顯著下降。24周後，43%的患者其HIV-RNA水平得到了抑制。

6.Ilumya（tildrakizumab）

銀屑病是皮膚上出現的非傳染性慢性免疫性疾病，可加速皮膚細胞的生長周期，並導致皮膚出現厚厚的鱗屑區域。最常見的銀屑病形式為斑塊型銀屑病，影響了大約 80%至90%的銀屑病患者。

Ilumya（tildrakizumab）可以選擇性結合IL-23的p19亞基，並抑制其與 IL-23 受體作用，從而抑制促炎細胞因子和趨化因子的釋放。在完成初始劑量的第0周和第4周，Ilumya每12周通過皮下注射以100mg的劑量施用。Ilumya不適合對tildrakizumab 嚴重過敏的患者。

FDA批准基於關鍵Ⅲ期臨床項目reSURFACE的數據支持。在兩項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（reSURFACE 1 和 reSURFACE 2）中，926名成人患者接受 ILUMYA（N=616）或安慰劑（N=310）治療。這兩項研究均達到了主要療效終點，證明與安慰劑相比，施用Ilumya 100mg能取得顯著的臨床改善。

其中，reSURFACE1研究有74%（229人）的患者在3次用藥後第 28 周達到75%的皮膚清除率，84%持續使用 ILUMYA100 mg的患者在第64周能維持 PASI 75，而重新隨機分配使用安慰劑的患者只有22%的人能維持這一效果。接受 ILUMYA 100 mg 治療且在第28周時PGA評分為「清除」或「最小」的患者中，有69%的人在第64周時能維持這一反應，而被重新隨機分配接受安慰劑的患者中只有14%的人能維持這一反應。

7. Tavalisse（fostamatinib）

Tavalisse (fostamatinib disodium hexahydrate)是一種口服的脾臟酪氨酸激酶(SYK)抑製劑，通過阻止血小板的破壞來應對疾病的潛在自身免疫原因，為成年慢性ITP患者提供了一個重要的新的治療方案。

fostamatinib結構式

慢性ITP是一種罕見的自身免疫性疾病，其中免疫系統破壞血小板，這是正常血液凝固所必需的。這種疾病很難治療，因為不可能預測人們如何回應可用的治療方法。Tavalisse用於對之前治療緩解不佳的成年慢性免疫性血小板減少症（ITP）患者血小板減少的治療。

Tavalisse的批准依賴於FIT臨床研究項目的數據，FIT包含兩項隨機安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究047和048、一項開標擴展試驗049以及最初的概念驗證試驗。新葯上市申請包括了163例ITP患者的數據，並得到了一項安全數據集的支持，該數據集包含4600多名涉及其它適應症的已接受TAVALISSE評估的受試者。

8. Crysvita（burosumab-twza）

X-連鎖低磷性佝僂病（XLH）是一種罕見的遺傳性疾病，也是最常見的低血磷酸佝僂病，每20000人中就有一人受此病影響。XLH攜帶在X染色體上，雖然幾乎所有的X連鎖疾病都是隱性的，但是XLH是其中少數顯性遺傳的疾病之一。

4月18日，FDA批准了單克隆抗體藥物Crysvita（burosumab-twza）的上市申請，用於治療1歲及以上兒童和成年人的XLH。Burosumab由日本葯企協和麒麟（Kyowa Kirin）和Ultragenyx合作開發，是針對成纖維細胞生長因子23（FGF23）的重組完全人源化單克隆IgG1抗體，是全球第一個獲批治療XLH的藥物。

在一項招募了134名患者的Ⅲ期臨床中，以1:1隨機分配1 mg/kg劑量burosumab或安慰劑，每4周1次，療程24周。24周後，來自兩組的患者繼續開放標籤試驗，在此期間，他們每4周1次接受1mg/kg的Burosumab。

在治療24至48周後，自研究開始以來接受Burosumab治療的患者中（n = 68），84％達到並維持了血清磷水平高於正常值下限（2.5 mg/dL）。89％從安慰劑交叉到接受24周Burosumab治療的患者（n = 66），達到並維持了血清磷水平高於正常值下限。

9. Akynzeo（fosnetupitant /palonosetron）

Akynzeo是5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊（palonosetron）和NK-1受體拮抗劑fosnetupitant的復方靜脈注射劑，用以預防癌症患者化療出現的噁心和嘔吐。

帕洛諾司瓊於2008年獲得批准，這款藥物用於預防癌症化療開始之後急性期（24 小時內）產生的噁心和嘔吐。fosnetupitant是一種新葯，用於預防癌症化療開始後急性期與延遲期（從化療後 25 小時到 120 小時）產生的噁心和嘔吐。

fosnetupitant結構式

2014年10月10日，FDA曾批准同為Helsinn開發並且商品名同樣為Akynzeo的口服膠囊製劑，由帕洛諾司瓊和netupitant組成的固定劑量復方藥物。該產品也是用於癌症化療患者噁心和嘔吐癥狀的緩解治療。

netupitant結構式

Akynzeo的有效性基於兩項由1720名接受癌症化療受試者參與的臨床試驗。受試者被隨機注射Akynzeo或口服帕洛諾司瓊。該兩項試驗旨在檢測研究藥物是否可預防癌症化療開始後急性期、延遲期及化療整體階段的嘔吐發作。第一項試驗結果顯示，急性期、延遲期及化療整體階段分別有98.5%、90.4%和 89.6%的Akynzeo治療受試者未發生嘔吐或需急救藥物的噁心。相比之下，口服帕洛諾司瓊治療受試者在急性期、延遲期及化療整體階段分別有 89.7%、80.1% 和 76.5%的受試者未發生嘔吐或需急救藥物的噁心。第二項試驗顯示有類似的結果。

10. Lucemyra（lofexidine hydrochloride）

Lucemyra是一款口服選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，可減少去甲腎上腺素（norepinephrine）的釋放。去甲腎上腺素在自主神經系統中的作用被認為在阿片戒斷的許多癥狀中起作用。FDA批准Lucemyra用於緩解成年人阿片類藥物突然停葯後出現的戒斷癥狀。

lofexidine結構式

Lucemyra的安全性和有效性得到了兩項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗的支持，866名符合阿片類藥物依賴的診斷和統計手冊IV標準的成年人參與了這些臨床試驗。研究評估了使用SOWS-Gossop（短鴉片劑量戒表）的益處，該量表用於評估阿片類戒斷癥狀。癥狀包括感覺不適、胃痙攣、肌肉痙攣/抽搐、感覺冷淡、心跳加速、肌肉緊張、疼痛、打哈欠、流眼淚和失眠/失眠。

11. Aimovig（erenumab-aooe）

Aimovig是FDA批准的首個降鈣素基因相關肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）抗體藥物，用於預防成人偏頭痛，患者每月1次自行皮下注射給葯。

Aimovig的療效在3項臨床研究中得到證實。第1項研究入組955例有偏頭痛間歇發作病史的患者，比較Aimovig與安慰劑的療效差異，經過6個月治療，給葯組每月頭痛發作天數比安慰劑組平均少1~2天；第2項研究入組577例偏頭痛間歇發作患者，經過3個月治療，給葯組每月頭痛發作天數比安慰劑組平均少1天；第3項研究入組667例有慢性偏頭痛發作史的患者，經過3個月治療，給葯組每月頭痛發作天數比安慰劑組平均少2.5天。

12. Lokelma（sodium zirconium cyclosilicate）

Lokelma（前稱ZS-9，環硅酸鈉鋯）在兩度遭到FDA拒絕（首次是在2015年5月，第二次是在2017年3月）後，於5月18日終於獲得FDA批准，用於治療罹患高鉀血症（hyperkalaemia）的成人患者。這是一種嚴重的疾病，表現為與心血管、腎臟和代謝相關的血鉀水平升高。

ZS-9晶體結構

Lokelma由ZS製藥公司研製，阿斯利康於2015年11月以27億美元收購ZS製藥公司後獲得了這款潛在重磅藥物。Lokelma被視為best-in-class的高鉀血症治療藥物。

Lokelma是一種不溶性的、非吸收的新型選擇性陽離子交換劑，其結構設計為優先捕獲鉀離子。獲批是基於3項雙盲、安慰劑對照研究和一項開放標籤研究的數據。在這些研究中，接受Lokelma治療的高鉀血症患者，其血液鉀濃度達到正常水平的中位時間為2.2小時，高達98%的患者在治療48小時內達到正常水平。此外，Lokelma也表現出持續長達一年的血鉀水平控制。

13. Doptelet（avatrombopag）

血小板是骨髓中產生的無色細胞，幫助在血管中形成血凝塊，防止出血。血小板減少症是血液中的循環血小板數低於正常數量的一種病症。當患者的血小板數有中度或重度減少時，可能會發生嚴重甚至危及生命的出血，特別是在實施侵入性手術過程中。嚴重血小板減少症患者通常需要在手術前接受血小板輸注，以增加血小板計數。

Doptelet（avatrombopag）是第二代、每日一次的口服首個血小板生成素（TPO）受體激動劑。Doptelet能模擬TPO的作用，它是正常血小板生產的主要調節者。該藥物曾獲得優先審評資格，治療將接受手術的CLD成人患者的血小板減少症。

avatrombopag結構式

Doptelet的安全性和有效性在兩項試驗（ADAPT-1和ADAPT-2）中得到了驗證。這些研究共包含435名慢性肝病和嚴重血小板減少症患者，他們將接受通常需要輸注血小板的手術。這些試驗評估了兩個劑量水平的口服Doptelet與安慰劑相比治療5天的效果。

14. Palynziq（pegvaliase-pqpz）

PKU是一種罕見的遺傳病，在患者出生時就表現出來，會導致對大腦的各種累積毒性。在美國，每12,500個新生兒中就有1人受PKU影響。PKU表現為患者無法分解Phe，這是一種在所有形式的蛋白質中發現的氨基酸。如果不進行治療，高水平的Phe會對大腦產生毒性，並可能導致嚴重的神經和神經精神問題，影響人們思考、感受及行為方式。

Palynziq是一種聚乙二醇化的重組苯丙氨酸解氨酶，用來替代PKU患者缺乏的苯丙氨酸羥化酶（PAH）以分解Phe。

Palynziq效果在臨床試驗中得到證實。在關鍵Ⅲ期研究PRISM-2中，Palynziq與安慰劑相比顯著降低了血液Phe水平（p

15. Olumiant（baricitinib）

類風濕關節炎是一種慢性且容易發生進展的關節炎，非常疼痛。目前，TNF抑製劑是常見的類風濕關節炎療法，但約有2/3的患者無法從首次治療中得到臨床緩解。而且隨著時間推移，大量患者無法維持藥物的療效。因此，這些患者急需一款創新藥物來緩解病情。

禮來公司與Incyte聯合開發的新葯Olumiant（baricitinib）治療罹患中度至重度類風濕關節炎、卻無法從TNF抑製劑治療中受益的成人患者。

baricitinib結構式

Olumiant是一款每日一次的口服JAK抑製劑，能高效抑制JAK1、JAK2、以及TYK2。在人體內，不少細胞因子依賴於JAK的活性，其在不少炎性疾病和自身免疫疾病的發病過程中有潛在作用。通過抑制多種JAK的活性，Olumiant有望給類風濕關節炎患者帶來福音。

16. Moxidectin（moxidectin）

盤尾絲蟲病是繼沙眼後在世界上致盲的第二大原因，這是一種旋盤尾線蟲寄生於人體皮膚、皮下組織和眼部所致苔蘚樣皮炎、皮下結節和視力障礙為特徵的寄生蟲病，又稱河盲症或瞎眼絲蟲病。

6月13日，FDA批准莫西克汀（moxidectin）用於12歲及以上患者的盤尾絲蟲病（河盲症）治療，使用方式為每天口服8mg（4片2mg片劑）。

moxidectin結構式

莫西克汀是一種新型抗寄生蟲葯，由鏈黴菌發酵所得的單一成分的大環內酯類抗生素。其獲批主要是基於兩項臨床研究數據。

試驗1中，978名患者接受Moxidectin片劑，單次口服劑量為8mg；494名患者接受伊維菌素單次口服劑量約為150mcg/kg。 試驗2中，127名患者接受Moxidectin片劑，單次口服劑量範圍從2mg（這不是獲得批准的劑量）到8mg（38名接受推薦的8mg劑量），45名患者接受伊維菌素的單次口服劑量約為150mcg/ kg。數據顯示，在抑制皮膚中微絲蟲方面，莫西克汀比目前標準治療法（ivermectin）有顯著性優勢。

17. Epidiolex（cannabidiol）

Lennox-Gastaut綜合征（LGS），是一種與年齡有關的隱源性或癥狀性全身性癲癇綜合征，即年齡依賴性癲癇性腦病的一種類型。其特點為發病年齡早，幼兒時期起病，發作形式多樣，智力發育受影響，治療較困難。是一種嚴重的癲癇類型。

Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）又稱嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇，是一種少見的主要由遺傳因素引起的進行性癲癇性腦病，具有發病年齡早，發作類型多樣，發作頻率高，智能損害嚴重，藥物治療效果差等特點。該病預後較差，幾乎所有患兒都有認知損傷。

6月25日被FDA批准的Epidiolex（cannabidiol）[CBD]口服溶液就是用於治療2歲及以上患者的這兩種罕見綜合征的嚴重癲癇發作。

Epidiolex是FDA批准的第一種含有從大麻中提取的純化藥物的藥物，同時是是FDA首次批准用於治療Dravet綜合征患者的藥物。

cannabidiol結構式

Epidiolex輔助治療LGS和DS相關癲癇的獲批，是基於3個III期安全性和有效性研究的數據，每一個研究都達到了主要終點。這些研究中，Epidiolex的一般耐受性良好。Epidiolex NDA中包括大約1500例患者的安全數據，以及大約400例患者連續治療1年以上的數據。除了關鍵的安全性和有效性數據外，NDA中還包括一個全面的臨床藥理學、臨床前和毒理學數據集。

18. Zemdri（plazomicin）

Zemdri（plazomicin）用於由某些腸桿菌科細菌感染引起的、治療選擇非常有限或無治療選擇的複雜性尿路感染（cUTI，包括腎盂腎炎）成人患者，該葯是一種靜脈輸注藥物，每天給葯一次。

plazomicin結構式

Zemdri的獲批，是基於一項跨國，雙盲，非劣效性試驗，共有609名患有cUTI（包括腎盂腎炎）的成年患者，被隨機分配到接受Zemdri（15mg/kg IV每日一次，30分鐘輸液）和美羅培南（每8小時靜脈注射1g，30分鐘輸液）治療，比較兩者的綜合治癒率以及消除感染微生物比例效果。結果顯示較美羅培南組相比，接受Zemdri治療的患者具有顯著的綜合治癒率（81.7% VS 70.1%）及消除感染微生物比例（89.5% VS 74.6%）。

不過Zemdri的血液感染（BSI）適應症卻遭FDA拒絕批准，原因是在一項臨床試驗中缺乏有效性結論。

19~20. Braftiovi+Mektovi

Braftiovi（encorafenib）是一種口服小分子BRAF激酶抑製劑，而Mektovi（binimetinib）是一種口服小分子MEK抑製劑，可以靶向MAPK信號通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的關鍵酶。這兩個藥物均為Array BioPharma開發。

encorafenib結構式

binimetinib結構式

FDA批准Braftiovi與Mektovi組合療法是基於Ⅲ期臨床試驗COLUMBUS的結果。與單獨使用vemurafenib相比，Braftiovi+Mektovi使中位無進展生存期（mPFS）翻倍（7.3個月 VS 14.9個月）。

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