從糖化血紅蛋白控制標準的爭論看糖尿病控制：兼論2017年版《中國2型糖尿病防治指南》

文章來源：中華糖尿病雜誌, 2018,10(5) : 318-321

作者：吳家睿

單位：中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所

2型糖尿病是一種常見的慢性病，隨著醫學的進步，T2DM患者已經很容易做到帶病長期生存。由於糖尿病目前依然難以治癒，因此長期堅持不懈地通過藥物等手段控制病情進展就是醫師和患者的首要任務。糖尿病控制的金標準是糖化血紅蛋白（HbA1c）。HbA1c源於紅細胞中的血紅蛋白與血液中糖類相結合的產物。由於HbA1c是通過不可逆的糖化反應緩慢形成的，不受每天血糖波動的影響，也不受運動或食物等外部環境短時變化的影響，能夠有效地反映糖尿病患者過去3個月左右的血糖控制情況，因此被視為反映長期血糖控制水平的主要指標。

目前國內外廣泛採用的2型糖尿病控制指標為HbA1c1c[1]。中華醫學會糖尿病學分會（CDS）在《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[2]以及剛剛發布的2017年版[3]（以下簡稱中國指南）都使用了同樣的表述："對大多數非妊娠成年2型糖尿病患者而言，合理的HbA1c控制目標為

然而，這個已得到業界廣泛共識的HbA1c1c控制目標的指南："臨床醫師應該把大多數2型糖尿病患者的HbA1c控制目標設定為HbA1c7.0%~8.0%之間"（以下簡稱ACP指南）[4]。

這個更新一時間在國內外激起了熱烈的討論。ADA首席科學家Cefalu教授和美國內分泌學會前任主席Grunberger教授均明確表示：他們不同意ACP推薦的HbA1c指標。CDS主任委員賈偉平教授最近在其文章《遵循國家指南規範診療實踐——關於美國內科醫師協會更新糖化血紅蛋白控制目標的思考》中也對此新指標表示了不同意見，仍然強調"對大多數2型糖尿病患者而言，合理的HbA1c控制目標為[5]。在這些爭論的背後不僅反映出關於糖尿病臨床指南的制定方法差異，而且也反映出關於糖尿病控制策略的觀念差異。

一、為什麼要更新HbA1c的控制標準？

就2型糖尿病患者HbA1c控制目標而言，糖尿病治療領域已經存在著多個臨床指南。ACP為此選擇了目前在國際上被廣為使用的6個臨床指南進行了再評估，涉及英國國家健康與臨床優選研究所（NICE）、美國臨床系統改良研究所（ICSI）、美國臨床內分泌學會與美國內分泌醫師學會（AACE/ACE）、ADA、蘇格蘭校際指南聯盟（SIGN）、美國退伍軍人事務部與國防部等6家單位的指南。為了客觀地進行評估，ACP邀請了6位專家，並統一按照一個最近專門開發來用於評估臨床指南質量的方案"AGREE Ⅱ"（Appraisal of Guidelines, for Research, and Evaluation Ⅱ[6]）對這6個臨床指南進行了質量評估。

AGREE Ⅱ方案一共設計了23個問題來評估臨床指南在6個方面的質量：指南的範圍與目的、利益相關者（stakeholder）的參與度、制定的嚴謹性、表達的清晰度、可操作性、編撰的獨立程度。評估專家對AACE/ACE和ADA的臨床指南的總體質量評估結果不是很好，而對其餘4家單位的臨床指南的質量評估則相對較好；但即使是評估較好的4個臨床指南，評估專家對其仍然有所保留，認為在實際應用時還需要對這些指南進行修訂（詳見ACP文章的Appendix Table 1）[4]。ACP指南認為，"指南評分的高與低其根本差別在於方法論的不同"；質量評估差的指南"往往沒有充分地考慮或評價那些用於決定推薦目標的因素。這類指南通常建立在挑選出來的研究報告和結果之上，注重相對效果與絕對效果間比較，以及那些沒有臨床價值的替代措施，而沒有重視以患者為中心的健康獲益"[4]。

按照循證醫學的要求，臨床指南都要建立在通過隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）獲得的臨床證據之上。因此，ACP的研究者進一步從這6個臨床指南使用的臨床證據所涉及的RCT中，選擇了5個大型、長期的RCT進行了再分析。這5個RCT分別是："ACCORD"（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）、"ADVANCE"（Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation）、"UKPDS"（United Kingdom Prospective Diabetes Study；包括UKPDS第33、34項研究）和"VADT"（Veterans Affairs Diabetes Trial）。這些RCT的共同特點是，比較成年2型糖尿病患者（基線年齡53~66歲）在兩種治療條件下帶來的收益和風險：一種是要將HbA1c控制在6.3%~7.4%的強化降血糖治療，另一種則是把HbA1c控制在7.3%~8.4%的低強度治療[4]。

ACP文章指出，ACCORD研究因為發現強化降血糖治療導致了死亡率的增加而提前中止；ADVANCE研究也觀察到強化降血糖治療帶來了更多的嚴重低血糖事件；而在UKPDS和VADT研究中，也同樣看到強化治療比常規治療引發更多的低血糖事件[4]。ACP文章由此歸納出這5個RCT的一個共同點："在所有的臨床試驗中，被隨機分配到採用更大劑量降糖葯的強化治療組的患者出現的副作用要多於採用低強度治療的患者"；"總而言之，這些臨床試驗顯示，HbA1c定在7.0%或者更低的治療方案與指標定在8.0%左右的治療方案相比，前者在5~10年的治療期內並沒有減少死亡和大血管病變，但卻顯著增加了低血糖以及其他副作用"[4]。ACP正是通過對這些臨床試驗的分析，得到了這樣一個HbA1c控制目標："基於這5個臨床試驗的絕大多數指南給出HbA1c指標的合理範圍是7.0%~8.0%"[4]。

值得注意的是，ACP指南不僅更新了HbA1c控制目標，而且還明確表示被廣泛認可的HbA1c指標1c控制目標從6.5%到7.0%時產生的臨床效果，需要進一步的研究來填補這個空缺"[4]。此外，ACP指南還明確給出HbA1c控制低於6.5%時的指導意見：當患者的HbA1c[4]。

也許我們可以從個體化的角度來討論糖尿病控制指標間的差異。事實上，目前正在使用的各種2型糖尿病臨床指南都不同程度地強調糖尿病控制目標要因人而異，不能一概而論。例如，剛剛發布的2017年版中國指南針對不同健康狀況的老年糖尿病患者，就明確設定了相應的血糖分層管理目標——HbA1c從7.5%到8.5%[3]。雖然ACP發布的HbA1c控制目標也談論到個體化問題，但這個"HbA1c7.0%~8.0%"指標明確表明是針對"大多數2型糖尿病患者"。有意思的是，在中國指南2013年版和2017年版提出的"HbA1c1c控制目標的爭論不是在個體化層面展開，而是具有普適性的意義。

儘管個體化概念現在非常流行，但由於受到診治技術、醫療費用等條件的限制，付諸臨床實踐並非易事。臨床醫師日常面對的大多數成年2型糖尿病患者，往往沒有可用於目前血糖分層管理的如"年齡"、"期望壽命"和"併發症"等簡單明了的"個體化"特徵。因此，臨床醫師更需要的是具有普適性的指導意見。

二、2型糖尿病控制目標與HbA1c控制目標是什麼關係？

ACP指南集中討論HbA1c控制目標，當前的爭論也圍繞著這個單一目標。但實際上，對於2型糖尿病的控制目標並非局限在HbA1c這一個指標上。在中國指南2013年版和2017年版中都給出了同樣的"中國2型糖尿病綜合控制目標"，包括血糖、HbA1c、血壓、膽固醇、甘油三酯、體質指數等多個控制指標和具體的數值[2,3]。換句話說，HbA1c控制目標是糖尿病控制目標中的一個重要指標，但不是唯一的指標。

2型糖尿病患者不僅是血糖升高，往往也伴隨著高血壓和血脂異常。對這類多種指標異常的糖尿病患者，除了血糖指標要進行控制外，其他指標也應該加以控制。而其他指標的控制也有助於改善糖尿病患者的健康狀況。英國一項針對2型糖尿病患者降壓與血管病變發生風險的臨床試驗揭示，強化2型糖尿病患者的血壓控制可以顯著降低糖尿病大血管病變和微血管病變的發生風險[6]。也就是說，對2型糖尿病HbA1c控制目標不能簡單化理解。在中國指南2013和2017年版中都明確提出："2型糖尿病理想的綜合控制目標視患者的年齡、併發症等不同而異。治療未能達標不應視為治療失敗，控制指標的任何改善對患者都將有益"[2,3]。

糖尿病控制目標不僅不限於HbA1c，甚至不限於患者身體的生物學指標。ACP指南明確提出了"高品質醫療"的觀點："臨床醫師應該根據醫療負擔、患者喜好、健康狀態和期望壽命等參數平衡好患者的收益和損失，在此基礎上重新評估HbA1c控制目標並完善治療方案"[4]。

正如中國指南（2017年版）所強調的，目前HbA1c控制標準仍是用於臨床診斷而非糖尿病流行病學[3]。顯然，臨床診斷的結果就是用於制定藥物治療方案。中國指南（2017年版）在"2型糖尿病高血糖控制的策略和治療路徑"提出了這樣的方案：如果單純生活方式干預不能使血糖控制達標，應開始單葯治療；如果單葯治療仍未達標，則可進行二聯治療；還未達標則可採用三聯治療；如三聯治療還沒達標則調整為多次胰島素治療。但是，我們同時也要看到該指南所強調的"綜合控制"，"合理的治療策略應該是綜合性的，包括降血糖、降血壓、調節血脂、抗血小板、控制體重和改善生活方式等治療措施"[3]。

筆者注意到，ACP指南特別提出："雖然這個指南關注的是血糖的藥物控制，但是鼓勵通過飲食控制和生活方式改變來進一步降低控制目標。因此，醫師應該給患者相應的建議，強調通過生活方式干預來實現良好的血糖控制，包括鍛煉、飲食控制和減重"[4]。顯然，這段話傳遞出了一個信息：HbA1c 7.0%~8.0%只是供醫師決定是否使用藥物的基本依據；藥物治療的目的就是把HbA1c控制在這個範圍；要想進一步把HbA1c降到[3]。

在此還有一個問題需要討論。ACP既然認為HbA1c控制目標是用來指導藥物治療，那麼把這個控制目標設定為一個區間範圍"7.0%~8.0%"是有問題的。如果讓一個醫師依據該控制目標去用藥，是否當患者的HbA1c達到8.0%就算達標可以停止用藥？或者還需要用藥讓指標繼續下降到7.5%？或者還要繼續用藥直至7.0%？顯然，這種按照"區間"而非"切點"設置的糖尿病控制目標對於臨床醫師的日常實踐活動難以發揮出指導作用。

值得注意的是，從2型糖尿病治療的角度來看，HbA1c控制目標從7.0%到8.0%的"區間"明顯過於寬泛，在這樣一個"區間"內可以發生很多不同的臨床事件。英國的一項2型糖尿病臨床研究表明，HbA1c每下降1%，可以使糖尿病相關死亡風險下降21%，心肌梗死風險下降14%，糖尿病微血管併發症風險下降37%。該項研究還特別指出："任何一點HbA1c的減少都能讓併發症風險下降"[7,8]。換句話說，讓患者的HbA1c指標達到8.0%還是達到7.0%，二者的臨床效果可能有著巨大的差別。

三、臨床指南面臨的挑戰

糖尿病是複雜性疾病，要制定出一個得到廣泛共識的高質量臨床指南並非易事。例如2004年，國際"經濟合作與發展組織"（Organization for Economic Co-operation and Development）就專門為統一各成員國糖尿病治療的控制目標發布過一個指導性文件；該文件指出："大量證據表明，日常的臨床實踐難以符合醫學界自己提出的標準"[9]。早在20世紀末，為了提高臨床指南的質量和達成共識，美國國立糖尿病、消化和腎臟疾病研究所和約20家公共以及私立衛生組織聯合發起了一個"糖尿病質量提升計劃"（Diabetes Quality Improvement Project），該計劃的目的就是要建立一個有效的策略，以此去發展出能夠被廣泛認可並高效地用於糖尿病治療的完整診斷指標[10]。

一個臨床指南即使得到業界的廣泛認可，也依然是有局限的，"不可能適用於所有患者和所有的臨床情況"[4]。此外，臨床指南的內容始終是不完備的，需要隨著臨床知識和技術的進展及時地更新。例如，剛剛發布的《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》就是在該指南2013年版基礎上的更新版。在ACP指南的結尾，作者專門寫了一個註解："所有ACP指南在發布5年之後或者新版發布之後，一律被視為自動撤銷或失效"[4]。

臨床指南不僅存在應用的局限性和知識的不完備性，而且要面對兩個更為艱巨的挑戰。首先，臨床指南的核心是要平衡治療方案可能帶來的"收益"與"危害"，而確定"平衡點"不可避免地帶有很強的主觀判斷。ACP決定把HbA1c控制目標設定在7.0%~8.0%之間，正是認為這個標準能夠給成年2型糖尿病患者帶來的治療收益大於危害。而ADA等組織不同意這個新標準的理由也同樣來自"平衡"的視角——在他們看來，ACP的新標準過於強調低血糖所帶來的風險，卻沒有重視嚴格控制血糖能夠降低併發症或心血管疾病的收益。

之所以出現這樣的分歧是源於一個更大的挑戰：臨床治療的不確定性。可以這樣認為，臨床指南的目的就是幫助醫師評估潛在得失並確定治療方案。但事實上，在對每一個患者的每一次治療中，醫師既不能百分之百保證讓患者得到預定的收益，也不能百分之百讓患者避免潛在的危害。正如筆者在一篇文章中所說："不論採用什麼樣的方法，隨機對照研究、真實世界研究、轉化型研究；不論遵循什麼樣的醫學，循證醫學、精確醫學、轉化醫學，我們都不能消除治療決策中的不確定性及其潛在風險"[11]。因此，一方面要儘可能地制定出更好的臨床指南，盡量降低治療決策的不確定性；另一方面要認識到醫學避免不了潛在的風險，醫師和患者都要去理解和接受治療結果的不確定性。

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