Ozanimod在多發性硬化症上暫折戟，是否將借潰瘍性結腸炎扳回一局？

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Ozanimod (RPC-1063)是用於治療複發性多發性硬化(RMS)和潰瘍性結腸炎(UC)的免疫調節藥物，目前正處於3期臨床試驗。Ozanimod一度被認為是年銷售峰值有望達到40億~60億美元的重磅口服多發性硬化症（MS）藥物，然而，2018年初，FDA以藥理學證據不足為由，拒絕了該葯的上市申請。那麼，它是否將在潰瘍性結腸炎上成功呢？

美國加利福尼亞大學的William J. Sandborn等人開展的國際多中心雙盲安慰劑對照2期臨床試驗顯示，口服的鞘氨醇1磷酸受體1（sphingosine-1-phosphate receptor subtype 1，S1P1）和鞘氨醇1磷酸受體5調節劑ozanimod每日1mg治療潰瘍性結腸炎達到的臨床緩解率比安慰劑稍高，要證實該葯的臨床有效性和安全性還需要進一步開展規模更大、觀察期更長的臨床試驗。

潰瘍性結腸炎是一種累及結腸的慢性免疫性疾病，因部分患者療效欠佳，應用免疫抑製劑有感染和致癌風險，臨床上有胃腸外給葯的需求，有必要探索更安全有效的口服療法。S1P受體調節劑芬戈莫德（fingolimod）已被批准用於治療多發性硬化，但該葯與S1P1以外的亞受體結合可引起心動過速、二度房室傳導阻滯、轉氨酶升高和黃斑水腫等副作用。

Ozanimod是新型口服S1P1和S1P5調節劑，對其他S1P亞受體均無活性，治療複發性多發性硬化的2期臨床試驗顯示，ozanimod可減少外周血中的淋巴細胞，緩解炎症和神經退行性變，對心率和肝酶的影響極小。

為評價ozanimod治療中重度潰瘍性結腸炎的有效性和安全性，研究者於2012年12月至2015年4月從13個國家57家醫院招募18歲～75歲的中重度潰瘍性結腸炎患者197例，按1:1:1隨機口服ozanimod 0.5mg/天、1mg/天或安慰劑，療程32周。主要終點為治療8周時臨床緩解（梅奧診所評分不超過2分）。

結果顯示，治療8周時ozanimod每日1mg組、每日0.5mg組和安慰劑組分別有16%、14%和6%的患者達到臨床緩解，僅ozanimod每日1mg組和安慰劑組存在顯著性差異。三組分別有57%、54%和37%的患者達到臨床反應。治療32周時，三組分別有21%、26%和6%的患者達到臨床緩解，分別有51%、35%和20%的患者達到臨床反應。治療8周時，ozanimod每日1mg組和每日0.5mg組的絕對淋巴細胞計數分別下降49%和32%。最常見的不良事件為貧血和頭痛。

參考文獻：New England Journal of Medicine 2016;374:1754-1762

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