遺傳性耳聾治療獲新突破，其他遺傳性疾病也可借鑒

引 言

美國哈佛-麻省理工大學博德研究所的研究團隊將基因編輯用於攜帶耳聾突變基因的小鼠，成功改善了聽力。這些小鼠所攜帶的Tmc1突變也是常見的引起人類遺傳性耳聾的基因之一。

終有一天，攜帶致耳聾突變的人將能夠通過基因編輯防止耳聾發生

貝多芬是世界音樂史上最偉大的作曲家之一，遺憾的是他在26歲的時候開始出現耳聾現象。與貝多芬一樣有共同遭遇的人並不在少數，跟據中國聾兒康復研究中心胡向陽等2016年公布的研究數據，我國吉林、廣東、陝西、甘肅四省聽力障礙的現患率高達15.84%。

約50%的耳聾都是由於遺傳因素導致的，Tmc1就是常見的引起遺傳性耳聾的基因之一。值得高興的是，美國哈佛-麻省理工大學博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的化學生物學家David Liu帶領團隊利用基因編輯技術敲除了Tmc1突變基因，使實驗動物恢復了聽力，取得了耳聾基因治療的突破。研究結果發表於《Nature》。

這項研究的亮點在於，解決了基因編輯領域所面臨的一個主要問題：怎樣將CRISPR-Cas9技術所必須的蛋白和RNA導入活體動物的細胞內。

研究人員把CRISPR組分用帶正電荷的脂質分子封裝起來，而後者是可以穿過細胞膜的。在將這類粒子直接注射到小鼠的內耳後，脂質被毛細胞攝取，這類細胞負責感受聲波震動。此前絕大多數用CRISPR糾正突變的動物實驗，所用到的「遞送系統」都不適用於治療人類疾病，如何把CRISPR組分遞送到靶細胞內，仍是個挑戰。而這項研究使基因治療前進了一大步。

CRISPR-Cas9基因編輯是在一小段嚮導RNA的指引下，把Cas9酶帶到靶DNA處，將其剪掉。為了在活體動物細胞內編輯基因，研究人員通常用病毒將一段編碼Cas9和嚮導RNA的DNA遞送到細胞內，一旦進入細胞，這段DNA就開始表達這兩種組分。但這種病毒需經過精心設計，而且一旦Cas9表達過多、停留時間過久，就可能引發不可預知的風險。

在David Liu團隊的這項研究中，他們並沒有用病毒，而是用脂質分子包裹「嚮導RNA+Cas9」結合體，將其注射到小鼠單側的耳朵，8周後測試小鼠聽力。結果顯示，注射了基因編輯組分的小鼠聽力比沒注射的對照小鼠好得多：當突然出現120分貝的噪音時（相當于飛機起飛時的聲音），對照組小鼠沒反應，而治療組小鼠卻明顯被噪音嚇了一跳。

這項研究創新性應用脂質分子將CRISPR-Cas9遞送到了細胞內，成功敲除了「貝多芬」小鼠所攜帶的Tmc1基因突變。這也為其他遺傳性疾病的治療提供了可借鑒的方法。但由於Cas9蛋白及其嚮導RNA不太可能擴散到離注射部位太遠的地方，因此這種給藥方式不適用於治療肌肉萎縮症這種多處組織受累的疾病。

參考文獻：Nature 2018;553:217-221

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