比CAR-T更安全！CAR-NK療法初顯成效

2017年，美國FDA先後批准兩款CAR-T細胞療法，推進了這一代表性免疫療法的快速發展。除了「小車」CAR（嵌合抗原受體）的選擇之外，科學家們開始思考免疫細胞的獲得。最新一項研究提出一種可能：利用人類誘導性多能幹細胞（iPSCs）獲得的自然殺傷細胞（NK）經過類似的修飾之後，同樣可以呈現出高效的抗癌活性。

Natural killer cells are immune cells that eliminate infected, foreign and cancer cells. Credit: NIAID

6月28日，《Cell Stem Cell》期刊發表了這一最新研究，來自於加州大學聖地亞哥分校醫學院和明尼蘇達大學的科學家們合作發現，基於iPSCs獲得的CAR-NK細胞可能比T細胞更有明顯的優勢。

「免疫治療的主要挑戰之一是改良細胞的臨床培育。我們已經證明，可以改造iPSCs，分化出表達有嵌合抗原受體（CAR）的NK細胞，從而更好地對抗難以治療的癌症。」文章通訊作者、加州大學聖地亞哥分校細胞治療部門負責人Dan S. Kaufman解釋道。

近年來，基於CAR-T細胞的免疫療法受到了廣泛的關注和投資。作為一種「活的」藥物，CAR-T療法與傳統藥物有著很大的區別。首先，該療法需要從患者體內分離出T細胞，在體外利用嵌合抗原受體（CAR）修飾T細胞，使其能夠特異性識別癌細胞，然後再將改造後的T細胞擴增、回輸至患者體內。

儘管CAR-T療法已經展現出潛力，但是有明顯的局限性。首先，細胞必須分離出體外（這一過程耗時長且費用高）。此外，由於T細胞是只針對特定患者進行修改，但是一些患者可能無法採集T細胞，或者沒有足夠的時間等待T細胞的準備過程。這些局限性可能會導致一些有望受益的患者無法接受CAR-T療法。

此外，CAR-T療法存在嚴重的毒性或副作用，包括細胞因子釋放綜合征CRS、神經毒性等。Kaufman之前的研究表明，NK細胞不會引發類似的毒性反應，而且在最新的研究中，他們以患癌小鼠為模型證實，NK細胞治療幾乎沒有副作用。

「NK細胞有很多顯著的優勢，因為它不需要與特定病人進行匹配。此外，由iPSCs分化而來的NK細胞可以達到批量化，從而治療更多的患者。這意味著，我們可以實現細胞治療的標準化。」Kaufman說。

在他們的研究中，科學家們構建了卵巢癌異種移植小鼠模型，用於檢測來源於人類iPSCs的CAR-NK細胞，並將其抗腫瘤活性與其他版本的NK細胞以及CAR-T細胞進行對比。結果發現，來源於人類iPSCs的CAR-NK細胞表現出與CAR-T細胞類似的抗癌活性，但是毒副作用相較小。

結果顯示，卵巢癌是一個很好的嘗試。Kaufman表示：「使用NK細胞可能更安全。」他正與總部位於聖地亞哥的Fate Therapeutics公司的科學家們合作，以推進臨床試驗的開展。未來，他們將繼續在乳腺癌、腦瘤等實體瘤以及白血病等血液癌中驗證來源於iPSCs的CAR-NK細胞的可行性。

責編：艾曼

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參考資料：1）CAR-Timmunotherapies may have a new player

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