《科學》子刊：動搖NCCN指南！歷經36年，兩科學團隊終發現，能搞定最強癌基因KRAS的分子靶向藥物或已上市｜科學大發現

KRAS應該是最難搞定的癌基因了。

它是科學家從人體內發現的第一個癌基因，36年過去了，科學家始終沒有找到對付它的辦法，於是給它冠以「不能開發藥物的癌症靶點」的惡名[1]。

以至於美國國立綜合癌症網路（NCCN）臨床實踐指南只能無奈地指出：攜帶KRAS基因突變的癌症患者，就不建議使用分子靶向藥物了。

作為在癌症患者體內出現頻率最高的突變基因之一，無論如何科學家不能放過它。

近日，來自奧地利維也納醫科大學的Emilio Casanova團隊[2]和英國格拉斯哥大學的Daniel J. Murphy團隊[3]分別獨立證明，已經獲得FDA和CFDA上市批准，目前正在臨床上使用的一個第二代EGFR分子靶向藥物，可以有效抑制攜帶KRAS突變的非小細胞肺癌的發展。

更震撼的是，他們還揭示了背後的機制，有望顛覆我們對KRAS致癌過程的認知。他們的研究成果獲得頂級醫學期刊《科學轉化醫學》的封面推薦。

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1982年，科學家從人膀胱癌細胞系中克隆到了第一個癌基因[4-6]，並很快確定這個癌基因是KRAS[7-9]。科學家發現，KRAS突變之所以能致癌，是因為第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸這種變化，改變了KRAS蛋白質的結構並使其一直處於激活狀態[10-12]。

科學家在短短的1年時間內，就搞明白了KRAS突變致癌的原因。那一年，人類對癌症的認知又邁出了關鍵性的一步。

可讓人意外的是，眼看著第四個狗年也即將過去了，攜帶KRAS突變的癌症患者還是沒有特效藥可以用[13]。

Emilio Casanova

相較而言，幾乎與KRAS同一時間被發現的另一個癌基因EGFR[14]，醫生現在可以用三代抑製劑藥物輪番搞定它。

曾經有一段時間，科學家認為，作為KRAS的上游信號通路，EGFR和KRAS在致癌的過程中應該是穿一條褲子的。而且EGFR還處在KRAS的上游，從理論上講，對於KRAS突變而言，如果我們搞定給它發號施令的EGFR的話，即使它突變了，應該也是蹦躂不起來的。

所以在第一代EGFR抑製劑問世之後，很多科學家紛紛開展臨床研究，試圖突破KRAS突變的魔咒。

不幸的是，搞定了EGFR並不能讓KRAS老實下來，第一代靶向EGFR的靶向藥物erlotinib和gefitinib對KRAS突變無效[15-17]，幾十個臨床研究結果都是這樣[18]。

幾種常見癌種中KRAS基因突變的頻率

既然是這樣的話，科學家也沒啥好說的了，就認了吧。

為了避免後來人重蹈覆轍，他們還定了個教條，「靶向EGFR的藥物，對KRAS突變的癌症患者無效，它倆根本就沒有穿一條褲子，是獨立的」[19]。後來連NCCN指南也指出，對於攜帶KRAS基因突變的患者，各位醫生就不要給患者開EGFR抑製劑了。

定這個規矩，就是要告訴大家，別再折騰浪費研究經費和醫療資源了，好好針對KRAS研發藥物吧。

但是，實在是找不到啊。

到目前為止，EGFR抑製劑治療KRAS基因變異的肺癌無效，一直被醫療圈奉為圭臬。來自奧地利維也納醫科大學的Emilio Casanova對這個教條表示懷疑。他想看看，EGFR明明是在KRAS的上游，為什麼搞定EGFR竟然對治療攜帶KRAS突變的肺癌患者一點兒都沒有效果。

左到右：Herwig Moll（一作）, Emilio Casanova, Julian Mohrherr和Laura Wandruszka

直到2016年，出現了一線轉機。兩個研究團隊的研究發現，KRAS的不可逆抑製劑與erlotinib或gefitinib聯用，竟然顯示了那麼一點協同作用[20，21]。如此看來上游的EGFR信號受體對下游的KRAS的活性確實有影響。

注意到這個現象，維也納團隊趕緊找到了腫瘤相關的資料庫，分析了攜帶KRAS基因突變的癌組織與健康組織在基因表達組層面的差異。攜帶KRAS基因突變的肺腺癌組織與正常組織相比，ERBB家族基因（包括EGFR，也叫ERBB1；ERBB2；ERBB3；ERBB4）的表達顯著升高[22]，而且升高的程度與癌症的分期呈正相關，分期級別越高，ERBB表達越多。

這就表明，在攜帶KRAS基因突變的肺腺癌組織中，ERBB家族的信號是被激活的。如此看來利用EGFR抑製劑治療攜帶KRAS突變的非小細胞肺癌似乎沒錯，但咋沒效呢？

實際上現在想這個問題還不是很困惑。最讓人困惑的在後面，研究人員發現敲除攜帶KRAS突變癌細胞的EGFR基因，癌細胞的生長變慢了，仔細分析原因，發現是突變後的KRAS蛋白活性降低了。這就說明啊，上游的EGFR信號，對突變的KRAS活性也是很重要的，它們應該還是穿著一條褲子。

EGFR、ERBB2、ERBB3對RAS蛋白的活性很重要

然後Emilio Casanova團隊又試了第一代EGFR的靶向藥物erlotinib、gefitinib，和第二代的afatinib。結果不管是在培養皿里還是在PDX小鼠模型上，起作用的都是afatinib，而erlotinib和gefitinib沒有任何效果。

這個結果，真是讓研究人員哭笑不得。難道之前所有的人都是栽在了第一代EGFR抑製劑上。第二代能起效的原因是什麼呢？

afatinib與EGFR的酪氨酸激酶結構域（紅色）結合

他們回過頭仔細分析KRAS突變、EGFR被敲除的癌細胞，他們才發現，實際上在最開始的一段時間裡，癌細胞的生長速度是嚴重放緩的，但是過段時間之後就緩過勁兒了。仔細分析發現EGFR的近親ERBB2、ERBB3、ERBB4的表達飆升了。原來是它們三個在短時間內替補了EGFR的功能。

巧的是，作為第二代EGFR抑製劑，afatinib的作用範圍更廣泛，不僅可以抑制EGFR的活性，還可以抑制ERBB2、ERBB3、ERBB4的活性，把ERBB全家一鍋端了。

erlotinib和gefitinib與afatinib的作用範圍不相同，治療的效果完全不同

英國格拉斯哥大學的Daniel J. Murphy團隊，從另一個角度也證實了ERBB家族對KRAS驅動肺癌腫瘤形成的重要性，也發現泛ERBB抑製劑對於治療攜帶KRAS突變的肺癌有價值[21]。他們表示，這個研究最意外的發現就是，ERBB家族居然對KRAS驅動的肺癌腫瘤形成如此重要。

看來啊，之前科學家沒把EGFR的小兄弟們當回事兒，所以差點栽在這幫小崽子們身上，並錯過那些已經獲得臨床批准的藥物。

Daniel J. Murphy（前排左二）的團隊

攜帶KRAS突變患者的曙光

肺癌是所有癌症裡面的殺傷力最高的癌種之一，截止目前為止，對所有肺癌患者而言，一旦被確診，只有不到20%的人能再活5年[23]，即使是在發達的資本主義國家，肺癌的殺傷力也絲毫不減。

KRAS基因是肺腺癌的一個很重要的驅動基因，在西方人群中的突變率為25%[24]，復旦大學附屬腫瘤醫院團隊發現KRAS在中國肺腺癌人群中的突變率為8.3%[25]。對於這些患者而言，一旦檢測到攜帶KRAS突變就意味著預後差，且沒有葯。

Afatinib作為第二代廣泛ERBB抑製劑，已經於2013年獲美國FDA批准上市，用於治療攜帶EGFR突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。2017年afatinib成功登陸中國，是首個在中國獲批的第二代EGFR靶向藥物。

如果afatinib等廣泛的ERBB家族抑製劑，在後續的臨床研究中，仍舊錶現出如此優異的效果，無數的攜帶KRAS突變的患者將因此獲益。

編輯神叨叨

希望檢測到KRAS突變的癌症患者不再絕望，醫生面對攜帶KRAS突變的患者也不再無奈。

2017年癌症治療領域的進展，都在下面這本書里。

參考資料：

[1]. Cox A D, Fesik S W, Kimmelman A C, et al. Drugging the undruggable RAS: Mission Possible?[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13(11): 828-851.

[2]. Herwig P. Moll , et al. Afatinib restrains K-RAS–driven lung tumorigenesis[J]. Science Translational Medicine, 2018.

[3]. Bj?rn Kruspig, Tiziana Monteverde， et al. The ERBB network facilitates KRAS-driven lung tumorigenesis [J]. Science Translational Medicine, 2018.

[4]. Shih C, Weinberg R A. Isolation of a transforming sequence from a human bladder carcinoma cell line[J]. Cell, 1982, 29(1): 161-169.

[5]. Goldfarb M, Shimizu K, Perucho M, et al. Isolation and Preliminary Characterization of a Human Transforming Gene from T24 Bladder-Carcinoma Cells[J]. Nature, 1982, 296(5856): 404-409.

[6]. Pulciani S, Santos E, Lauver A V, et al. Oncogenes in human tumor cell lines: molecular cloning of a transforming gene from human bladder carcinoma cells[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1982, 79(9): 2845-2849.

[7]. Parada L F, Tabin C J, Shih C, et al. Human EJ bladder carcinoma oncogene is homologue of Harvey sarcoma virus ras gene.[J]. Nature, 1982, 297(5866): 474-478.

[8]. Santos E, Tronick S R, Aaronson S A, et al. T24 human bladder carcinoma oncogene is an activated form of the normal human homologue of BALB- and Harvey-MSV transforming genes[J]. Nature, 1982, 298(5872): 343-347.

[9]. Der C J, Krontiris T G, Cooper G M, et al. Transforming genes of human bladder and lung carcinoma cell lines are homologous to the ras genes of Harvey and Kirsten sarcoma viruses[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1982, 79(11): 3637-3640.

[10]. Tabin C J, Bradley S M, Bargmann C I, et al. Mechanism of activation of a human oncogene.[J]. Nature, 1982, 300(5888): 143-149.

[11]. Reddy E P, Reynolds R K, Santos E, et al. A point mutation is responsible for the acquisition of transforming properties by the T24 human bladder carcinoma oncogene.[J]. Nature, 1982, 300(5888): 149-152.

[12]. Taparowsky E J, Suard Y, Fasano O, et al. Activation of the T24 Bladder-Carcinoma Transforming Gene Is Linked to a Single Amino-Acid Change[J]. Nature, 1982, 300(5894): 762-765.

[13]. Cox A D, Fesik S W, Kimmelman A C, et al. Drugging the undruggable RAS: Mission Possible?[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13(11): 828-851.

[14]. Gschwind A, Fischer O, Ullrich A, et al. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2004, 4(5): 361-370.

[15]. Linardou H, Dahabreh I J, Kanaloupiti D, et al. Assessment of somatic k-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer[J]. Lancet Oncology, 2008, 9(10): 962-972.

[16]. Rulli E, Marabese M, Torri V, et al. Value of KRAS as prognostic or predictive marker in NSCLC: results from the TAILOR trial[J]. Annals of Oncology, 2015, 26(10): 2079-2084.

[17]. Papadimitrakopoulou V, Lee J J, Wistuba I I, et al. The BATTLE-2 Study: A Biomarker-Integrated Targeted Therapy Study in Previously Treated Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2016, 34(30): 3638-3647.

[18]. Mao C, Qiu L, Liao R Y, et al. KRAS mutations and resistance to EGFR-TKIs treatment in patients with non-small cell lung cancer: a meta-analysis of 22 studies.[J]. Lung Cancer, 2010, 69(3): 272-278.

[19]. Gysin S, Salt M, Young A, et al. Therapeutic Strategies for Targeting Ras Proteins[J]. Genes & Cancer, 2011, 2(3): 359-372.

[20]. Lito P, Solomon M, Li L, et al. Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism.[J]. Science, 2016, 351(6273): 604-608.

[21]. Patricelli M P, Janes M R, Li L, et al. Selective Inhibition of Oncogenic KRAS Output with Small Molecules Targeting the Inactive State[J]. Cancer Discovery, 2016, 6(3): 316-329.

[22]. Subramanian A, Tamayo P, Mootha V K, et al. Gene set enrichment analysis: A knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2005, 102(43): 15545-15550.

[23]. Siegel R L, Miller K D, Jemal A, et al. Cancer statistics, 2016[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(1): 7-30.

[24]. Collisson E A, Campbell J D, Brooks A N, et al. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma: The cancer genome atlas research network[J]. Nature, 2014, 511(7511): 543-550.

[25]. Zheng D, Wang R, Zhang Y, et al. The prevalence and prognostic significance of KRAS mutation subtypes in lung adenocarcinomas from Chinese populations[J]. OncoTargets and Therapy, 2016: 833-843.

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本文作者：BioTalker

「期待有那麼一天，腫瘤醫生不再對攜帶KRAS突變的患者束手無措」

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