糞菌移植在炎症性腸病治療中的研究進展

糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）又稱糞便移植、糞便細菌療法，是一種將健康人糞便中的功能菌群通過不同途徑移植到患者胃腸道內，從而起到重建新的腸道菌群結構，實現治療腸道相關疾病治療目的的治療方法。炎症性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一類以腸道內菌群失調為特徵的腸道慢性炎症性疾病的統稱，該疾病的發生、發展由遺傳、免疫、環境刺激等因素共同影響。近年來的研究發現，FMT 與多種腸道疾病密切相關，其中最為引人關注的是其在 IBD 病理過程中發揮的作用。

FMT 與 TBD 的關係

腸道內菌群結構的改變在IBD的病理過程中起著至關重要的作用，而FMT對失調的腸道內微生物環境效果明顯。有研究表明，FMT可重建受損的腸道微生物菌落，抵禦難辨梭狀芽胞桿菌等致病菌的定植和感染。同時有學者發現，腸道內菌群動態平衡的打破會造成腸道黏膜免疫力降低，這主要體現在腸道內分泌型免疫球蛋白A（sIgA）功能減退。

sIgA 作為腸黏膜上的主要免疫球蛋白，不僅可以聚集潛在和入侵的病原體使之易於通過蠕動和黏液纖毛運動將其清除，還可以通過 sIgA-免疫複合體特異地與腸派伊爾結（peyer』s patch，PP）中的 M 細胞結合，刺激黏膜中IL-4、IL-10和TGF-13等細胞因子生成，調節免疫功能，恢復腸道屏障的完整性。而FMT對腸道內微生物環境穩態的恢復，則對腸道黏膜產生sIgA具有重要的促進作用。

同時有文獻表明，FMT還可以通過穩定腸道微生物結構的複雜性，激發腸道菌群與腦－腸軸（gut-brain axis）的功能反應。作為連接大腦和腸道，互傳信息的雙向通訊系統，腦－腸軸是介於大腦和腸道之間最重要的物質。腦－腸軸功能的穩定，在預防IBD等腸道功能失調疾病發生中具有重要的意義。

FMT的進展及其對IBD的治療及預後

現階段 FMT 的發展：現階段 FMT 治療方法主要是通過將健康人群糞便中的功能菌群進行體外製備，藉助胃鏡、腸鏡、鼻－空腸管、造瘺口、灌腸等方法將健康者糞便移植到患者胃腸道內，重建新的腸道菌群，從而實現對腸道及腸道外疾病的治療作用。傳統的糞菌製備主要是通過人工控制機器進行糞便的攪拌、加工、過濾及糞菌的培養，然而這種方法存在效率低、糞菌質量難以控制等問題，並且糞便中一些成分，比如寄生蟲卵，也很難通過人工進行分離。2014年，我國張發明團隊率先提出通過智能糞菌處理系統標準化地採集糞便、分離糞菌，獲得高度純化的菌群，再經內鏡或引流管將量化的菌液注射到患者腸道病變部位。這種方法可以在一定程度上縮短糞便分離的時間，同時改良糞菌的純度，大大提高了糞菌提純的質量和效率。同時在糞菌輸注的途徑上，經內鏡結腸植管輸注等途徑相比傳統的口服、腹腔鏡注射等移植途徑也更加簡單經濟，同時也有利於短期內多次重複治療和全腸道給葯等目的的實現。

FMT在IBD中的治療及預後：現代醫學對於FMT在IBD治療中的應用關注較晚。1989年BEN-NET等第一次嘗試通過移植健康人的糞菌治療1例潰瘍性結腸炎患者，成功緩解其臨床癥狀並使其腸道組織學檢查得到明顯改善。這一研究成果引起了科研及臨床工作者的廣泛關注，並引發了此後關於FMT在IBD治療及預後中作用的研究熱潮。2003年，BORODY等在對6例重型反覆發作的活動性潰瘍性結腸炎患者進行FMT治療後，極大地逆轉了其臨床癥狀及組織學改變，並一定程度上延緩了其複發的時間，同時降低了潰瘍性結腸炎發作的活動性。至於FMT在克羅恩病治療中的應用，2014年KAO等發現，FMT能有效改善克羅恩病患者腸道內的菌群結構並緩解克羅恩病的癥狀。同年，SUSKIND等報道了10例克羅恩病輕－中度患兒通過清腸並鼻胃管輸注菌群，其中5例患兒在6周後病情得到臨床緩解。

現存問題

作為臨床上治療IBD的新希望，FMT雖然在許多方面顯示了自己在疾病預防、治療及康復過程中的優勢，然而隨著科學研究的深入，關於FMT療效及其安全性的爭議也逐漸顯現。JOOSSENS等對4例克羅恩病患者行FMT後，其中3例出現了發熱、腹部輕壓痛等不適癥狀。ANGELBERGER等報道顯示，在對5例中－重度潰瘍性結腸炎患者行FMT治療的過程中，3例患者有臨床癥狀減輕的跡象，其餘2例卻出現癥狀加重的情況。有學者認為，FMT的不良反應包括腹脹、腹痛、便秘等。同時還有報道認為，FMT會導致消化道出血、腹膜炎甚至加重疾病進展，引發多種併發症的發生。而在FMT的操作過程中，現階段，雖然標準化的糞菌生產已初具雛形，但由於供體中許多傳染疾病仍難以排除，導致菌糞中仍有可能存留大量致病微生物。我們猜測，FMT的過程中，殘留致病菌的存在或許是造成IBD加重的重要原因。除此之外，FMT還存在移植菌群難以保存、移植流程過於複雜及供體篩選過程中倫理爭議等一系列問題。

展望

作為一種近年來逐漸興起的新技術，FMT被認為在各種疾病的治療與康復中具有廣闊的研究前景和巨大的潛能，尤其對於難治複發性IBD治療，FMT更被給予厚望。然而目前為止，關於FMT的作用機理及其治療的療效和安全性等卻仍飽受爭議。不過可以確信的是，隨著科學研究的不斷深入，在未來對於IBD的臨床治療上，FMT一定會發揮它更好的作用。

本文摘自：糞菌移植在炎症性腸病治療中的研究進展. 胃腸病學和肝病學雜誌 2018 ，27 （2） ：220-223.

作者：李薛鑫，胡旭明，張德巍 中國醫科大學附屬第四醫院第三普通外科

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