水通道蛋白門控分子機制研究取得進展

近日，中國科學院武漢物理與數學研究所研究員楊俊團隊和華南理工大學教授王菊芳團隊合作，在水通道蛋白的門控分子機制方面取得新進展。他們在功能活性狀態下對水通道蛋白AqpZ關鍵「門控」殘基的結構、動力學以及水分子接近性進行研究，揭示了水通道蛋白AqpZ的水分子通道處於「永久開放」狀態。相關研究結果發表在6月27日的《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society）雜誌上（內封面）。

水通道蛋白為細胞膜上特異的水分子通道，與人類健康和疾病密切相關。在以往的研究中，人們根據水通道蛋白晶體結構的水道分析，提出「蓋帽」以及「擠壓」門控機制。其中AqpZ為典型的「擠壓」門控機制代表。在AqpZ同源四聚體的晶體結構模型中，R189側鏈存在「朝上」和「朝下」兩種不同構象，進一步分子動力學模擬發現R189側鏈能夠上下快速擺動。R189殘基被認為是AqpZ的水道門控開關，它通過側鏈上下擺動，改變附近水道直徑大小從而控制水道開關。

膜蛋白的結構和功能狀態對環境影響敏感，細微的環境變數都可能造成膜蛋白結構和分子機制認識的偏差。在晶體環境中AqpZ的R189側鏈的不同構象分布可能來自R189的不同功能狀態或者環境因素偏差，因此在天然磷脂膜環境中，AqpZ蛋白的R189側鏈門控分子機制值得探究和驗證。

在該項研究工作中，研究人員首先通過化學位移分布以及偶極耦合常數測量證實AqpZ的R189側鏈在磷脂膜環境只存在一種穩定的剛性狀態，不具有大幅度的運動。然後通過CS-Rosetta手段計算出AqpZ在磷脂膜環境中的三維結構模型，發現R189側鏈胍基和A117殘基羰基形成穩定的H鍵，將R189側鏈穩定在朝上「打開」狀態。最後通過蛋白水分子交換常數測量，驗證了R189側鏈朝上「打開」分布的合理性。通過AqpZ的結構、動力學以及水分子交換常數分析，證實了AqpZ在功能活性狀態下R189側鏈朝上穩定分布，處於永久「開放」狀態。這項工作提出了水通道蛋白研究中全新的門控分子機制，加深了水通道蛋白的認識，同時也強調了研究環境對膜蛋白分子機制研究的重要性。

這項工作得到了科技部、國家自然科學基金委和中科院的基金資助。新加坡國立大學教授林青松、美國強磁場中心博士傅日強、美國NIH糖尿病消化與腎病研究所博士沈楊、武漢物數所研究員鄭安民參與了這項研究工作。

圖1 水通道蛋白「蓋帽」以及「擠壓」門控機制模型

圖2 利用固體核磁共振多種提出了水通道蛋白AqpZ的永久開放的門控機制

圖3 雜誌內封面

來源：中國科學院武漢物理與數學研究所

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