體檢發現CA15-3升高為什麼建議做胃鏡
王紅艷 林曦陽
天津太山腫瘤醫院（天津市腫瘤醫院空港醫院）檢驗學部
【前言】
2018年2月，國家癌症中心發布了中國最新癌症數據，乳腺癌仍為女性發病第一位，但死亡病例占女性全部惡性腫瘤死亡的7.82%，位居女性惡性腫瘤死死亡的第5位。同時，2018年1月30日，英國頂尖醫學雜誌《柳葉刀》發表了2000-2014年全球癌症生存率變化趨勢監測研究報告，中國的乳腺癌5年生存率是相對比較高的，大概在80%左右的水平，並且逐步提高，這得益於現今體檢手段的增多及受檢者健康普查意識的提升。體檢中除乳腺觸診、超聲、鉬靶等手段，血液檢測糖類抗原15-3（CA15-3）亦成為常用篩查手段。本案例中，體檢者CA15-3異常升高，針對乳腺惡性腫瘤行一系列檢查後並未發現明顯癌灶，遂諮詢我學部，先對病例討論如下。
【案例經過】
受檢者：女，48歲，該受檢者全部血液檢查結果如下：
針對CA15-3檢測結果的異常，受檢者行乳腺B超及鉬靶檢測，結果提示
超聲檢查：雙乳腺體增生，雙腋下未見明顯腫大淋巴結。見圖一、圖二
鉬靶檢查：雙乳腺體增生。見圖三
綜合以上檢查結果，該受檢者生化檢查肝腎功能基本正常，其中LDH輕度升高，腫瘤標誌物CA15-3升高、PGI降低，乳腺超聲、鉬靶檢查基本無異常。
受檢者在當地醫院建議下進一步行全腹及胸部CT檢查，結果正常，未發現異常病灶。
【案例討論】
該受檢者主要異常指標為腫瘤標誌物CA15-3的異常變化，通過查閱文獻並結合臨床經驗，CA15-3升高在體檢中一般由以下疾病導致[1]：
結合該受檢者血液檢測結果、全腹及胸部CT、乳腺超聲及鉬靶檢查，基本排除惡性疾病、乳腺纖維瘤、卵巢囊腫、腎衰竭導致CA15-3升高可能，後經問診，患者無中草藥服用史、無肝炎病史、無吸煙史，無發熱、咳嗽等相關癥狀，也基本排除肝臟系統疾病及肺炎導致結果異常可能，體檢前也並未接受集落刺激因子治療等情況。而血液系統疾病引起CA15-3升高，只是在國外文獻中有相關報道，但日常工作中並未涉及，試探性針對血液系統疾病建議受檢者進行基本的血常規檢查。
同時，LDH在體檢中的升高臨床意義也基本明確，升高主要見於廣泛癌轉移、血液系統疾病及肝膽疾病，在以上排除癌轉移及肝膽疾病情況下，也進一步證實需要排除血液系統疾病的可能。
血常規結果如下：
通過以上結果，該受檢者存在血紅蛋白減低，平均紅細胞體積升高情況，初步懷疑受檢者是否為巨幼細胞性貧血的可能？顯微鏡鏡下外周血塗片可見如下結果：見圖四、圖五。
圖四：鏡下血塗片紅細胞大小不均、體積增大（瑞士染色，油鏡100倍）
圖五：鏡下血塗片可見多分葉中性粒細胞（瑞士染色，油鏡100倍）
由圖四、圖五可知受檢者此次外周血塗片可見紅細胞大小不均、體積增大，大紅細胞易見，分類100個白細胞可見2個多分葉中性粒細胞（圖五）。通過血常規及外周血塗片，初步考慮該受檢者患巨幼細胞性貧血可能。
為進一步確診該受檢者巨幼細胞性貧血病因，建議其針對維生素B12及葉酸進行檢查，回報結果該受檢者血液中維生素B12減低。
巨幼細胞性貧血主要是患者體內缺乏維生素B12或葉酸導致脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙進而造血細胞不能自行合成DNA所引起，亦可因遺傳性或藥物等獲得性DNA合成障礙引起，從而引起骨髓細胞失去造血功能，進一步導致貧血。後經問診受檢者，無家族遺傳病史及服用相關藥物史[3,4]。
同時，結合腫瘤標誌物胃蛋白酶原I（PGI）減低進一步分析。PGI主要由胃底和胃體部腺體主細胞分泌，體檢中最常引起PGI減低為主細胞減少和/或分泌功能下降，腺體萎縮[2]，通過問診該受檢者主訴生活飲食不規律，飲酒應酬較多，由於血小板較高有日常服用阿司匹林史，最近常胃部不適，所以高度懷疑受檢者患有某種胃部疾病，同時猜測是否由於胃部疾病導致分泌內因子喪失，引起維生素B12吸收不良？遂強烈建議受檢者行胃鏡檢查，最終胃鏡報告診斷：1、胃竇部多發淺潰瘍2、慢性萎縮性胃炎。
該受檢者患有維生素B12缺乏的巨幼細胞性貧血，為什麼會引起CA15-3的異常？經文獻報道[5]，CA15-3的水平與血紅蛋白以及血清LDH、B12之間有較強的相關性，可能隨著巨幼細胞性貧血的嚴重加劇，會產生一種CA15-3異構體，同時CA15-3識別MUC-1多態性上皮粘蛋白的表位，其來自於上皮來源的惡性細胞，特別是乳腺癌細胞。然而，MUC-1不僅由上皮細胞表達，各種造血細胞也能夠產生和表達這些抗原表位。MUC-1核心蛋白在正常骨髓中被檢測到，由CD34+造血祖細胞、正常和腫瘤T淋巴細胞、漿細胞產生和表達。在巨幼細胞性貧血患者骨髓上清液中檢測到較高的CA15-3，表明增加的CA15-3生產的部位可能是巨紅細胞骨髓。在惡性貧血中，紅細胞增生與紅細胞生成不良有關，主要影響紅系成熟的晚期。因此，我們可以假設，在巨幼細胞性貧血的患者血清中檢測到的細胞中，出現了高表達MUC-1分子的中間和成熟的紅細胞，這是來源於增加的CA15-3。此外凋亡的巨紅細胞釋放的Lewis抗原與粘蛋白肽核心抗原表位相同，可能被免疫檢測法誤識別為MUC-1，測定為CA15-3。維生素B12缺乏導致巨幼細胞性貧血患者血清CA15-3水平升高，可能是由於凋亡的巨幼紅細胞的增加而導致的CA15-3的釋放，所以巨幼細胞性貧血會導致CA15-3增加。
隨著健康人群對腫瘤疾病的高度重視，腫瘤標誌物現今已作為常規體檢項目，但在大量工作實踐中，經常遇到受檢者無任何臨床檢查「異常」的腫瘤標誌物升高，部分檢查結果需要深入細緻分析後，對受檢者提出進一步檢查建議，提高健康體檢價值及意義。
本案例中，從受檢者CA15-3異常升高出發，在相關影像學檢查初步排除惡性腫瘤的情況下，結合LDH、血常規結果，進一步分析出受檢者患有巨幼細胞性貧血。針對錶象找病因，再結合胃蛋白酶原PGI降低，懷疑受檢者患有胃部疾病，從而建議患者行胃鏡檢查，直至查出CA15-3異常升高的真正原因——萎縮性胃炎。
【總結】
1. 體檢中心檢驗師應熟知各項腫瘤標誌物檢測結果的臨床意義，針對異常受檢者須進一步追蹤分析異常原因，提高臨床診斷經驗；
2. CA15-3在臨床中不僅僅是乳腺癌診斷依據，亦是其他惡性腫瘤及良性疾病診斷的依據，在工作中要拓寬思路，結合其他相關檢查，輔助受檢者診斷疾病；
3. 巨幼細胞性貧血與萎縮性胃炎發生可能相互作用、互為因果[6]，在發現受檢者血象異常時，須進一步深入分析病因，指導受檢者進行相關檢查。
參考文獻
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劉欣，張曉敏等.慢性萎縮性胃炎與巨幼細胞性貧血的相關性[J].山西醫科大學學報，2012,43(10)：769-773.
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編輯：徐少卿 審校：陳雪禮
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