Nature：科學家揭示人體天然存在蛋白的廣譜抗病毒作用機制，助力強效新葯研發

導 讀

病毒感染是公共衛生面臨的重要挑戰，理解病毒生命周期過程對於開發新的治療策略是必要的。近日，來自美國阿爾伯特-愛因斯坦醫學院、賓夕法尼亞州立大學和波士頓蛋白質創新研究所的研究人員合作，闡明了一種被稱之為「病毒抑制蛋白（viperin）」的酶的作用方式，為廣譜抗病毒治療提供了新策略。相關研究結果以「A naturally occurringantiviral ribonucleotide encoded by the human genome」為題，2018年6月20日在線發表在國際期刊Nature雜誌上。

Fig. 1. Structures of the aquareovirus genome and RdRp complex within the capsid (filtered to 8-? resolution).

研究背景

抗病毒蛋白（viperin）是人類和其他哺乳動物體內的一種天然存在的酶viperin屬於S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAM）酶超家族成員，是一種干擾素誘導蛋白，能廣泛地抑制RNA和DNA病毒複製。已知它對包括登革熱病毒，西尼羅河病毒，丙型肝炎病毒，甲型流感病毒，狂犬病病毒和HIV西在內的許多病毒具有抗病毒作用。人們猜想，Viperin可能是通過與大量功能不相關的宿主和病毒蛋白相互作用來誘導的廣譜抗病毒活性。

結果速覽

研究發現：

（1）viperin可以催化三磷酸胞苷(CTP)轉化為3"-脫氧-3"，4"-二脫氫-CTP (ddhCTP)，其廣譜抗病毒作用的共同機制是基於蛋白質內在的酶活性，並涉及哺乳動物基因組編碼的天然存在的複製鏈終止子的產生。ddhCTP是一種以前未曾描述的生物相關分子，可進一步阻止病毒複製其遺傳物質。表達viperin的哺乳動物細胞以及受到IFNa刺激的巨噬細胞都能夠產生大量的ddhCTP。

Fig2. Proposed mechanism for formation of ddhCTP

（2）ddhCTP能夠用於黃病毒屬多個成員的RNA依賴性RNA聚合酶的鏈終止子，在體內直接抑制病毒的複製。有效性驗證發現，ddhCTP可以抑制三種不同的寨卡病毒毒株複製，包括1947年的原始寨卡病毒毒株和2016年近期爆發流行病的兩種寨卡病毒毒株。ddhCTP的有效性在抑制登革熱病毒、西尼羅河病毒和寨卡病毒的RNA聚合酶的研究中得到了驗證。總之，這些結果表明ddhCTP對各種黃病毒具有抗病毒作用。

Fig 3. ddhCTP inhibits flavivirus RdRps by a chain terminationmechanism.

Fig 4. ddhC reduces ZIKV release in Vero cells.

然而，人鼻病毒和脊髓灰質炎病毒（屬於細小RNA病毒）中的RNA聚合酶對ddhCTP並不敏感。為了更好地理解為什麼黃病毒對ddhCTP敏感而這小RNA病毒不敏感，研究者將進一步研究這些病毒的RNA聚合酶結構。

結 語

市場上大多數核苷酸類似物都是人造的，但是使用這些合成藥物往往會產生併發症。鑒於核苷酸被細胞中的許多蛋白和酶所使用，因此核苷酸類似物有很多機會來干擾正常的細胞功能。

然而，與當前的許多藥物不同的是，ddhCTP是由人類和其他哺乳動物的細胞編碼的ddhCTP，這種化合物在人體內的天然來源推測它是無毒的。

總而言之，本研究強調了針對ddhCTP等天然化合物的一個新的研究途徑，這些天然化合物可能用於未來的治療。ddhCTP阻止病毒複製其遺傳物質，因而阻止病毒的增殖。這一發現可能允許人們開發出誘導人體產生這種分子的藥物，並且這些藥物可能作為廣譜抗病毒療法加以使用。

ABSTRACT

Viral infections continue to represent major challenges to public health, and an enhanced mechanistic understanding of the processes that contribute to viral life cycles is necessary for the developmentof new therapeutic strategies. Viperin, a member of the radica lS-adenosyl-L-methionine (SAM) superfamily of enzymes, is aninterferon-inducible protein implicated in the inhibition of replication of abroad range of RNA and DNA viruses, including dengue virus, West Nile virus, hepatitis C virus, influenza A virus, rabies virus and HIV . Viperin has been suggested to elicit these broad antiviral activities through interactionswith a large number of functionally unrelated host and viral proteins. Herewe demonstrate that viperin catalyses the conversion of cytidine triphosphate (CTP) to 3?-deoxy-3′,4?-didehydro-CTP (ddhCTP), a previously undescribed biologically relevant molecule, via a SAM-dependent radical mechanism. We show that mammalian cells expressing viperin and macrophages stimulated with IFNα produce substantial quantities of ddhCTP. We also establish that ddhCTP acts as a chain terminator for the RNA-dependent RNA polymerases from multiple members of the Flavivirus genus, and show that ddhCTP directly inhibits replication of Zika virus in vivo. These findings suggest apartially unifying mechanism for the broad antiviral effects of viperin that is based on the intrinsic enzymatic properties of the protein and involves the generation of a naturally occurring replication-chain terminator encoded by mammalian genomes.

參考文獻：

1.Anthony S. Gizzi, Tyler L. Grove, Jamie J. Arnold, Joyce Jose, Rohit K. Jangra, Scott J. Garforth, Quan Du, Sean M. Cahill, Natalya G. Dulyaninova, James D. Love, Kartik Chandran, Anne R. Bresnick, Craig E. Cameron, Steven C. Almo.A naturally occurring antiviral ribonucleotide encoded by the human genome. Nature, 2018;

2.生物通：《Nature》解讀人體奧秘：天然抗病毒物質從哪來？

3.Medsci：NATURE：你知道嗎？人類基因組自帶抗病毒核糖核苷酸

//infect.cmt.com.cn/detail/1347591.html

本期編輯：Annabella

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