放療聯合免疫治療協同抗癌能否帶來新的契機？

導讀

目前，多種PD-1/PD-L1抑製劑已獲批用於許多癌症的免疫治療。大量證據表明，致電離輻射（RT）可增強抗腫瘤T細胞效應的初始和效應階段，因此放療聯合PD-1/PD-L1抑製劑日趨引起了人們的關注。

早期臨床前證據表明，PD-1和PD-L1軸激活可抑制腫瘤抗原特異性T細胞活化和增殖，並促進腫瘤發生。Pembrolizumab和nivolumab是首批獲FDA批准用於不可切除或晚期黑色素瘤治療的PD-1抑製劑。截至目前，FDA共批准5種PD-1/PD-L1抑製劑用於多種實體瘤和血液惡性腫瘤的治療。

RT廣泛用於控制局部轉移腫瘤進展，可引起全身腫瘤反應以及放射區域之外未治療的轉移病灶消退（遠隔效應）。越來越多的證據表明，遠隔效應可能由免疫介導。RT與PD-1/PD-L1抑製劑之間的協同作用如圖。

實體瘤和血液惡性腫瘤小鼠模型的臨床前研究表明：局部放療，全身放療（TBI），或立體定向放療（SRS）聯合PD-1/PD-L1抑製劑較單一治療抗腫瘤作用增強；聯合治療療效與腫瘤微環境內免疫參數調節相關；聯合治療誘導的免疫譜變化具有時間依賴性；聯合治療可逆轉T細胞耗竭與RT和PD-1治療抵抗。

許多臨床研究表明，RT聯合PD-1/PD-L1抑製劑在晚期或轉移性黑色素瘤，NSCLC，霍奇金淋巴瘤，RCC和宮頸癌中具有持久的抗腫瘤活性。RT+PD-1/PD-L1抑製劑回顧性臨床研究如表。

RT+PD-1/PD-L1抑製劑前瞻性臨床研究如下表。

CD8+T細胞是RT引發放療病灶內外抗腫瘤免疫反應的關鍵組成部分。局部RT可能是誘發遠隔效應的必要條件，由於免疫檢查點抑製劑等負性T細胞調節通路激活，單獨RT不足以徹底根除局部和遠處轉移腫瘤。然而，RT可以上調免疫和腫瘤細胞表面PD-1和PD-L1表達，為與PD-1/PD-L1抑製劑聯合應用奠定了基礎。未來的研究可能專註於更多檢查點與RT組合，其他免疫治療策略或全身治療聯合RT有望成為新的頗具前景的治療策略。

參考文獻：

Jun Gong, Thang Q. Le, Erminia Massarelli, Andrew E. Hendifar and Richard Tuli.Radiation therapy and PD-1/PD-L1 blockade: the clinical development of an evolving anticancer combination. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2018.

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