拒絕「被平均」——單細胞組學研究

導語：2018年單細胞組學技術與應用研討會將於9月15日在南京召開。

來源：梅斯醫學

一個普通人和一個億萬富翁站在一起，平均之下便會成了兩個千萬富翁。然而，這份「平均」所得的結果，卻完全無法反映真實的情況。我們體內的細胞亦是如此。每個人都由數十萬億的細胞組成，從宏觀上所觀察到或檢測出的細胞群體的狀態，也許並不能反映出其真實的情況。

近年來，隨著測序技術的發展，細胞測序領域的研究與應用層出不窮擴張迅速。但現在被大規模應用的測序，仍然以細胞混合體為材料，檢出的也是一群細胞的平均值或是其中佔優勢數量的信息。然而這樣的檢測手段突出了細胞的同質性，卻忽略了其異質性，即忽略了細胞間的差異對於控制基因表達、細胞行為的影響。舉個例子，傳統高通量測序方法在罕見循環腫瘤細胞的轉錄組分析、人胚胎髮生最早期的分化特徵研究、腫瘤的非均質性以及未進化研究等領域就難以應用。於是，在這樣的背景下，單細胞組的概念應運而生。

單細胞組學研究比常規的細胞群體研究可以揭示更多細胞類型和亞群的多樣性。儘管在技術方面，比如單個細胞的分離以及單細胞基因組和轉錄的擴增，有著相當的難度，但其價值依然讓它收到了矚目關注。2013年，《科學》雜誌將單細胞測序列為年度最值得關注的六大領域榜首；《自然方法》雜誌將單細胞測序的應用列為2013年年度最重要的方法學進展。單細胞測序正在推動微生物、發育生物學、神經科學、免疫、癌症等領域的發展。

此外，2017年，眾多科學家齊聚倫敦，人類細胞圖譜計劃（Human Cell Atlas，HCA）宣告啟航。HCA 旨在描述人體中每個細胞（包括細胞類型、數量、定位、關係和分子組成），作為促進生物醫學科學發展的參考地圖，HCA將提供不同類型細胞組成人體組織的3D圖譜、所有人體系統的連繫方式，以及圖譜變化與健康和疾病的關係。由此可見，已經有很多科學工作者將目光投向了單細胞組及單細胞測序領域，而當下，這項技術已經在多個方面展露出了不凡的應用前景。

腫瘤

研究發現，腫瘤是在細胞水平的惡性克隆，同時，惡性腫瘤細胞通過對自身的不斷「改良」以適應宿主各種環境。從進化上來說，能夠引發惡性腫瘤的細胞，即所謂「成功」的腫瘤細胞，其具備將遺傳模板傳遞給下一代腫瘤細胞的能力，而能夠引致遠處轉移的惡性腫瘤細胞，其自身必定帶有其他腫瘤細胞亞群所不具備的信息。因此，在單克隆水平分析這些腫瘤克隆的發生、發展、轉移等，有可能揭示惡性腫瘤產生的具體機制。

血液病

2017 年，第 59 屆美國血液學會（ASH）年會報道了多項與血液系統疾病相關的單細胞測序研究結果，包括造血幹細胞（HSC）、急性白血病（AL）、成熟淋巴瘤和骨髓纖維化（MF）等的基礎與臨床研究，主要涉及基因組學、甲基化組學和轉錄組學等研究領域。這裡舉一個例子。急性髓系白血病（AML）分類複雜，標準化療雖然能夠誘導患者獲得完全緩解，但易複發，死亡率較高。其根源就在於白血病幹細胞（LSC）的殘留。利用單細胞 RNA 測序技術識別 LSC 中處於自我更新的細胞亞群，可確定了 LSC 的自我更新基因表達譜，並在體內驗證了該表達譜的功能。該表達譜的檢測有助於患者的預後判定。

單細胞水平的微生物研究

微生物的研究面臨著與人類細胞不同的難題。舉個簡單的例子，許多微生物、古細菌無法培養，特別是一些病原微生物，能夠進入一種被稱為「活的但不可培養」的狀態。單細胞尺度微生物學的相關研究方法由於可以直接以單一細胞為起始材料，在避免了細胞培養過程的同時，可以從自然界直接獲取細胞，並對其「原位」狀態進行分析、獲知微生物在自然界中最為原始的狀態，無疑為解決上述問題提供了有效的工具。

除了以上幾個領域，單細胞組學及其測序還有更多的應用正在發掘中。2018年單細胞組學技術與應用研討會將於9月15日在南京召開。在未來，當人們對健康的要求更加細化，當更多單細胞層面的差異被一一發掘，相信單細胞組學領域的研究將會迎來更燦爛的爭鳴。

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