CELL重磅：「垃圾基因」變廢為寶的證據——轉座子LINE1對早期胚胎髮育至關重要

「垃圾DNA」 的概念是由1972年遺傳學家Susumu Ohno提出的，用來形容那些基因組上無法編碼蛋白質的非編碼DNA序列。隨著基礎研究的發展，當人類基因組計劃完成時，人們發現人類的全基因組中能夠真正用於編碼蛋白質的基因序列只佔全基因組長度的1.5％！這就像一部100分鐘的電影，98.5分鐘都是廣告，只有剩下1.5分鐘才是情節。那麼，其餘的98.5%的序列都是「垃圾DNA」嗎？難道這1.5％的情節就能解釋所有人類的個體差異，幫助人們破解各種疾病的原因？這急需我們重新去研究和定義這些非編碼DNA的作用。

其實，「垃圾DNA」的文章早有報道。2013年11月10日的《自然·遺傳學》雜誌上，埃克塞特大學醫學院和倫敦帝國學院合作領導的一個研究小組發現，一種叫做胰腺發育不全的疾病正是由位於染色體隱蔽部位的調控基因變異造成的。該研究選取3個家系中6個患者和1個正常個體，首先使用基因晶元尋找純合突變位點，然後對其中無親緣關係的2例患者採用全基因組測序研究，在2例患者非編碼區域均發現相同的變異，且變異在患病人群和細胞試驗中均得到了驗證。研究解釋了生長發育啟動子隱性變異是罕見孟德爾遺傳病的常見致病原因，同時說明許多疾病的致病突變也可能位於非編碼區。

在國際頂尖雜誌CELL的一項研究中，來自美國加州大學舊金山分校、中國清華大學和英國愛丁堡大學的研究人員發現一種人們長期認為是「垃圾DNA」的轉座子－LINE1實際上是胚胎髮育初始階段的一種關鍵的調節因子。

LINE1是一種最為常見的轉座子，占人類基因組的24％，研究人員發現通過實驗剔除小鼠胚胎幹細胞中的LINE1 RNA，細胞中的LINE1表達模式發生了變化，從而影響胚胎細胞返回到最初的兩細胞狀態。進一步的實驗表明，儘管LINE1基因在早期胚胎和幹細胞中表達，但是它的作用並不是將它自身插入到基因組的其他地方。相反，它的RNA被捕獲在細胞核內，在那裡它與基因調節蛋白Nucleolin和Kap1形成複合物。這種複合物對關閉一種協調胚胎的兩細胞狀態的主要遺傳程序（由基因Dux控制著）和啟動胚胎進行進一步分裂和發育所必需的基因是必要的。

越來越多的證據促使科研者們開始重新審視傳統觀點：或許「垃圾DNA」並不是我們原以為的那樣無用。通過「DNA 元件百科全書」資料庫計劃，科學們發現多達400萬個基因開關和功能調節因子，它們佔據著大約20％的基因組序列。這強烈地衝擊了「DNA序列=生物性狀」的傳統觀點：想像一下，每個基因對應著差不多200種各類型的調節方式，而不同的調節方式又決定著生物性狀的差異，那麼真正影響生物性狀的，就不該是DNA序列，而是那些豐富的調節方式。也正是隨著「DNA 元件百科全書」資料庫計劃的完成，一些長期困擾科學家的疑惑，得到了較為合理的解釋，比如在生物醫藥領域。以前生物醫藥研究的重點在於尋找致病基因，雖然科學家們的確發現了這樣一些基因，也解釋了一些疾病的機理，可幾十年來收效甚微。這讓科學家們疑惑不已，他們或懷疑是技術手段的缺陷，或是篩選的樣本不夠充分，甚或是新的基因沒有被發現。但與此同時，人們發現，同一種治病手段用在不同的人身上，效果並不一樣，甚至會截然相反。這種差異往往被解釋為環境和遺傳共同作用的結果，然而環境又是如何去影響、調控機體的？目前尚沒有理論和機制去解釋。

目前科研的諸多成果，為解決這種困惑提供了新的思路——疾病的發生，也許並不是某些基因的缺陷，而是複雜的調控網路出現了紊亂；人與人個體的差異，恰恰也是源於這種調控網路間的差異。因此，同一種手段去干擾這種網路，自然會得到不同的結果。伴隨著這種機制的逐漸揭示，個體化醫療也將必然走近人們的視野中，傳統的醫療模式或許將被逐漸淘汰，代之以個體醫療模式，疾病預測和治療手段也將更加個性化、精確化。

「DNA 元件百科全書」資料庫計劃的完成僅僅說明80％的基因組可能有生物功能，但還沒有完全弄清楚它們的機制，更不用說那剩下的20％究竟有何意義。而且，也有證據指出，敲除部分序列的小鼠仍然能夠健康地長大。所以，我們僅僅可以知道，「垃圾DNA」也許不是「垃圾」，而不能說「垃圾DNA」根本就不存在。所以現在還不是歡呼雀躍的時候，應冷靜地面對、分析這些寶貴的數據，真正地吃透、掌握、理解並最終運用生命這部「天書」，為人類生命科學研究作貢獻。

銀豐基因

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