糟了！家裡的貓主子誤食了阿司匹林，可咋辦啊？
前幾天忙著寫講義PPT的朱斌老師忙裡偷閒，更新了一波世界各國競賽題。在德國19年IBO預選第一輪的試題中發現了一道有趣的題目，其中的一個小問題成功吸引了他的注意：
貓為啥不能吃阿司匹林？
（德國生物初賽題）
朱斌老師還把這道題發到了朋友圈，結果，瞬間就被巴蜀中學的周老師把答案給答出來了，「若沒記錯的話，好像與UGT1A6基因有關」。
那麼，究竟是什麼原因讓貓主子不能吃阿司匹林？那個UGT1A6又是個什麼神秘番號？那就讓我們來一起探究一下吧~
特長不看版
首先說結論，阿司匹林對於人是好葯，對於貓卻是毒藥。
之所以阿司匹林對於人類有利，是因為人類的肝臟里有一種名為UGT1A6的蛋白幫助消化阿司匹林。但是，貓是一個極度愛吃肉的動物，這個習慣導致貓體內的UGT1A6基因只存留了一個基本的骨架，卻已經失去編碼UGT1A6蛋白的能力，自然就消化不了阿司匹林啦！
看簡版答案不過癮，想要看朱斌老師長篇大論滴小夥伴們，直接看這裡喲~
阿司匹林與植物次生代謝產物
阿司匹林的前生今世
我叫阿司匹林，這是我的故事。
我的歷史要追溯到公元前五世紀左右，由希臘醫生希波克拉底發現，他記錄過從柳樹樹皮中提取的一種苦味粉末，由於我們與環氧化酶COX的不可逆抑制的特性，可以阻止前列腺素PGE的生成，起到抑制炎症的效果，被廣泛用於止痛與退燒。
1828年，法國藥劑師亨利·勒魯克斯與義大利化學家拉斐爾·皮里亞提取出了柳樹皮中的有效成分，並以白柳的拉丁文學名Salix alba將其命名為水楊苷。水楊苷由一分子葡萄糖和一分子水楊酸組成，水解之後就可以放出遊離的水楊酸，這便是柳樹皮止痛退燒的關鍵分子。
但是，作為我們身體內重要組成成分的水楊酸，卻對人類的消化道刺激太大，導致人類不能直接用於口服，我們也很苦惱。
在1897年，德國拜耳公司的化學家阿圖爾·艾興格林與費利克斯·霍夫曼對我們的身體進行了改造——接上一個乙醯基團，變成了乙醯水楊酸。1899年，拜耳公司為我們起名叫「阿司匹林」（Aspirin），世界藥物史上最著名、最輝煌的藥物名稱之一就這樣問世了。
（看我多帥）
植物的次生代謝產物
植物提取物水楊酸在本質上其實是一種植物的次生代謝產物。
植物次生代謝（Plant secondary metabolism）最早在1891年由Kossel明確提出，許多植物葯的活性成分都是其所含的次生代謝物質。這一概念是相對於植物初生代謝或基本代謝（Primary metabolism）而言，而次生代謝產物（Secondary metabolites）指的就是與次生代謝相關的植物中一大類並非生長育所必需的小分子有機化合物，它們在植物體內含量不等並且常常有著自己獨特的代謝途徑。
植物次生代謝產物通常是由初生代謝產物派生而來，其產生和分布通常有種屬、器官、組織和生長發育期的特異性。植物次生代謝物在植物生命活動的許多方面均起著重要作用，而且許多植物次生代謝產物也是植物的生命活動所必需的。植物次生代謝產物是植物對環境的一種適應，是在長期進化過程中植物與生物和非生物因素相互作用的結果。在對環境脅迫的適應、植物與植物之間的相互競爭和協同進化、植物對昆蟲的危害、草食性動物的採食及病原微生物的侵襲等過程的防禦中起著重要作用。
其中前面說到的水楊酸就是植物體產生的一種激素，對植物的生長發育和抗逆性有重要作用。而除此以外，還有很多次生代謝產物如刀豆氨酸、香豆素等，可以直接毒殺植食性昆蟲的幼蟲（這些在我們生態學的課程中也都有講過哦~）。總而言之，它們的目的都是讓植物的口感變差，讓食植動物不愛吃它們。
動物的解毒過程及UGT1A6的機理
小貼士
食植動物（Herbivores），即主要攝食活的植物，包括攝食植物的葉、種子和果實，吸取植物葉汁及真菌的動物；
食肉動物（Carnivores）則指以捕捉其它動物為食料的動物。
由於植物不能借行動躲避動物的取食，於是就演化出尖刺、毒毛以及使動物不適口或具毒性的次生代謝物質來抵禦動物的取食。但食植動物與植物之間，長久以來都在轟轟烈烈地開展著「軍備競賽」。面對植物的大量次生代謝產物，食植動物也相應進化出來了各種用於解毒的酶蛋白，我們故事中的UGT1A6，便是其中優秀的一員。
UGT1A6是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶家族中的一員，其基因編碼的酶是一種內質網上的膜蛋白。它在把葡萄糖醛酸從UDP-葡萄糖醛酸 UDP-glucuronic acid（UDPGA）轉移到其它分子（通常是疏水的毒素分子）上的過程中起到催化作用。此催化反應將大大提高受體分子的水溶性，從而促進了這些分子從體內的外排。
其中阿司匹林（乙醯水楊酸）的解毒過程如下圖所示：
圖中可見主要的方式有氧化、甘氨醯化與葡萄糖醛酸化。UGT1A6在其中扮演著重要的角色，既可與水楊酸成酯，也能對其進行糖苷化，總之都是在提升其水溶性，加速在腎臟的排出。
貓科動物的進化
其實這道題目是有原型的，朱斌老師回溯了一下原文獻，發現原文研究的就是食肉動物的進化。
註：
紅線表示超級/重度食肉動物（>70%食物為肉類）
藍線為中度食肉動物（50%-70%食物為肉類）
綠線為低度食肉動物（
上圖可以看到，重度依賴肉食與UGT1A6基因的突變往往是並行的。貓科動物（felidae）是其中的重災區，其根本原因是在原始祖先處就出現了兩個終止密碼子和兩個刪除突變。
下圖可見，家貓（domestic cat）在其UGT1A6基因序列的253-297區域、379-417區域各出現了一個提前終止密碼子（premature terminal codon）
正因為終止密碼子、刪除突變、插入突變等一系列的基因突變的存在，貓科動物等重度食肉動物祖先體內的UGT1A6基因無法正常的表達，這一事件最終使得它們無法完成對植物次生代謝產物的解毒過程，從而走上了超級肉食的道路。
而這一基因缺失所埋下的伏筆，自然便是我們故事的開始——你家的貓主子不能吃阿司匹林啦~
以上就是貓不能吃阿司匹林的原因，通過這篇文章相信各位奴才就再也不會喂貓主子吃阿司匹林啦~
最後就讓我們一起回過頭來詳細看看這道原題吧~
這是2019年IBO德國預選賽第一輪的第二題，一共a-f六個小問，綜合考察了動物學、生態學、生物化學、遺傳學、生物系統學以及分子生物學的相關知識，原題大意如下，翻得不好是因為朱斌老師德語辣雞，請不要見怪。
a）請說出圖片1-7分別對應譜系中的哪些貓科動物？
b）食物中超過70%的是肉類的動物屬於超級食肉動物。請寫下家貓的齒式，並根據其指出食肉動物的兩個典型特徵；解釋貓的甜味感受能力在進化中發生缺失的原因與後果。
c）由於酶的缺陷，植物所含的化學物質不能有效地在貓體內實現解毒，後者因此變成了純粹的食肉動物。儘管這些植物所含化學物質在它們的新陳代謝中並不直接發揮作用，但它們的確增加了物種存活的機會。請給出具有這樣功能的三個次生代謝產物的例子。
d）在植物化學物質中，酚類起到重要作用的原因是它們具有巨大的結構多樣性，並且在數量上佔據了突出的地位，因此植食性的哺乳動物必須對其進行改造與排毒。在消除最簡單的酚類物質的過程中，UDP-葡萄糖醛酸轉移酶/UGT1A6（含532個氨基酸）無疑是最具有催化活性的酶。請給出催化反應的反應方程式，並解釋它們對苯酚排泄的重要性。
e）有些貓主人為了緩解疼痛，給貓飼餵了阿司匹林類藥物，但即使不到一片，對於家貓可能也是致命的。請解釋為什麼貓對對乙醯氨基酚和阿司匹林非常敏感？
f）下表顯示了UGT1A6基因中鹼基268-297的序列（編碼鏈）在不同物種中的差異比較，請給每一個相關的氨基酸序列進行酶活性的評估；請評估在譜系圖中UGT1A6基因額外發生的突變（B-F）在貓科動物中的活性影響；兔子的UGT1A6基因存在多個拷貝，請推測兔子該酶的活性並說明原因。
附錄：德國生物奧林匹克競賽介紹（一起來開開眼界）
德國為備戰IBO的國內生物競賽共分為四輪：
第一輪預選時間在每年的4月到9月間，考核形式為一套公開試卷（提供pdf下載），一般為四道開放性的綜合試題，考察生物學科的方方面面，學生在此時間段內完成後提交當地組委會。
第二輪選拔時間在此後的10月11月，第一輪的優勝者將花兩個小時在各區完成一套滿分為60分的理論試卷。試卷分AB兩個部分，其中A部分試題一般為30道，每題1分，形式與國內聯賽相同，為選擇題（單選），難度類似早年國際競賽，甚至存在不少國際競賽的原題；B部分則為綜合性大題，一般6道左右，每題5分，含3-4小問，有多重判斷也有計算填空。
第三輪選拔時間為次年2月底，第二輪選拔的參賽者將獲得區域的獲獎證書和評估表，其中45名最優秀的獲獎者將收到第三輪邀請。這次考核包括了理論與實驗部分，佔比為1:1，為第四輪選拔出10名最佳選手，為IBO做準備。
第四輪選拔時間在5月底6月初，10名選手同樣被要求完成複雜的理論與實驗考試，最終產生4名德國隊隊員，參加7月的IBO競賽。
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