大分割放射外科治療腦轉移瘤和顱內良性腫瘤

《Neurosurgery》雜誌2018年4月28日在線刊載Jim Zhong,Robert H Press,Jeffrey J Olson,等撰寫的綜述《應用大分割放射外科治療不適合單次放射外科治療的顱內病變The use of Hypofractionated Radiosurgery for theTreatment of Intracranial Lesions Unsuitable forSingle-Fraction Radiosurgery》。（DOI：10.1093/neuros/nyy145）

立體定向放射外科(SRS)是治療腦轉移瘤、顱內良性腫瘤、腦動靜脈畸形(AVM)的常用方法，但受病灶大小和位置的限制，大多為進行單次放射外科治療。而大分割（hypofractionated）放射外科治療(hfSRS)則有可比的類似的療效和副反應發生。作者複習最近的文獻中應用hfSRS治療對單次SRS來說不太符合適應證的腦轉移瘤、顱內良性腫瘤、和腦AVMs。在已發表的回顧性研究表明腦轉移瘤和顱內良性腫瘤的局部控制率，以及腦AVM的閉塞率，hfSRS治療後的結果與單次放射外科治療的結果相當。此外，大分割放射外科產生的副反應與單次治療小型病灶的副反應發生類似。

立體定向放射外科(SRS)一直被廣泛應用於現代放射治療。常見的用途包括治療腦轉移瘤；顱內良性腫瘤，如腦膜瘤和聽神經瘤；和腦動靜脈畸形(AVM)。單次放射外科治療更為常用於治療上述類型的病變，病變較大(通常指病灶直徑≥3厘米或體積大約14cc以上)或位於鄰近重要結構時，治療參數會適當降低。在這中情況下，大分割（hypofractionated）放射治療(hfSRS)作為一種替代治療方法出現，可達到與單次放射外科治療有可比性的功效和低的副反應發生，並使無框架多次治療放射外科技術下多次治療有發展有的可能，其具有與有框架放射外科治療相似的精度和準確性。作者回顧應用大分割放射外科治療腦轉移瘤，顱內良性腫瘤和腦動靜脈畸形的文獻。

腦轉移瘤

考慮到全腦照療對神經系統損害，使用SRS目的通常在於減少治療相關的神經認知能力下降的發生，同時保持腫瘤控制。放射治療腫瘤組織（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）規定了對不超過4厘米的病變的單次SRS最大耐受劑量。隨後的隨機研究已經證明SRS對腦轉移瘤實體或手術切除後的殘腔具有局部控制作用。

雖然SRS的優點已得到充分的認識，並不是所有的病人都符合單次放射外科治療的適應證。

對於大於3cm的大型病灶，最大耐受劑量對於局部控制來說可能就不夠。此外，與治療相關的副反應的風險增加也要求降低單次放射外科的治療參數。對於這樣的病灶, hfSRS治療採取分割為3到5次的多次治療就較為適宜。

hfSRS用於腦轉移瘤的基本原理在於腫瘤及周圍正常結構的相對放射敏感性。通過線性二次方程模型模擬輻射劑量和腫瘤細胞存活率之間的關係。使用這個模型，所關注的組織的生物效應劑量(biologically effective dose，BED)可以使用組織的α/β值近似表達，與殺死細胞的線性二次方程的劑量相當。鑒於腫瘤的α/β值一般遠高於正常重要結構的α/β值。相比正常的大腦組織，腫瘤受分割照射的影響較小。因此,分割放射治療在保持對腫瘤細胞的治療作用的同時，可以起到保護更好地正常重要結構的作用。

病人的選擇和治療

使用單次SRS通常僅限於靶區最大直徑小於3 - 4厘米，存在最小的佔位效應(中線移位小於1厘米)。如果考慮到隨著病灶體積增大，或治療相關的腦水腫引起明顯的神經癥狀或出現腦疝，從而造成嚴重的副反應。根據RTOG90-05，病灶直徑為3到4厘米的最大耐受劑量是15G,，Linskey等(2009)綜述分析，雖然可以使用單次放射外科治療，但許多作者報道治療這些大型腫瘤後，腫瘤控制不佳。此外，病灶鄰近正常重要結構，如視覺通路和腦幹等重要結構，使用單次SRS治療，難以預防這些重要結構受到不允許接受的過度照射。在這些情況下，hfSRS優於單次放射外科治療。

表1的文獻中，作者提倡使用一系列的分割方案進行hfSRS治療。Manning等報告使用3種治療方法，每次照射6 - 12Gy，中位數為9 Gy。分5到7次完成治療。Fahrig等報道的最大組病例有150例患者，228處腦轉移瘤，治療方案為每次6 ~ 7 Gy，分5次；每次5 Gy，分7次；和每次4Gy，分10次。雖然那個研究中有分7次和10次進行分割治療的，但目前的研究者都接受採用大分割立體定向放射外科治療hfSRS方案，應分5次或少於五次。大多數的系列報道中，3次和5次大分割治療每次最常用的劑量分別為8 Gy和6 - 7 Gy。

治療結果

使用hfSRS治療腦轉移瘤後病人的局部控制率可與單次SRS相媲美，治療後1年的局部控制率為66%-91%。Aoyama等報道一大組病例87例患者有159處腦轉移瘤，中位數瘤體積3.3 cc，按分4次，每次為8.75 Gy大分割治療後，1年局部控制率為81%。6個類似的研究報告中，分3或5次，每次5-8Gy，1年局部控制率為80%或更高。這些文獻作者報告分3或5次治療的局部控制率沒有顯著差異。這些有效的局部控制率最值得特別注意的地方是考慮到較大腫瘤傾向hfSRS治療存在選擇偏倚。

除了證明hfSRS有效的數據外，最近的兩項前瞻性試驗表明，單次SRS應用於大的腦轉移瘤切除術後瘤腔可能是不夠的。Mahajan等報道單中心隨機試驗的結果，對單次SRS治療切除術後瘤腔的局部控制進行評價。在他們的系列中，瘤腔超過3.5厘米。隨機應用12Gy的單次放射外科治療，治療後1年的局部控制率為46%。同樣,一個多中心的隨機研究將單次放射外科治療隊列的控制率與全腦放療的進行比較，也顯示低的局部控制率。文獻中;作者假設hfSRS對大型轉移瘤術後瘤腔可以產生更高的控制率。相比之下，放射外科應用hfSRS治療大的轉移瘤切除術後瘤腔的最大組的回顧性研究報告，分3或5次，每次5-8Gy，1年局部控制率84%。該組病例研究還證明，使用hfSRS治療大的切除術後瘤腔的局部控制率並不低於hfSRS治療小的切除術後瘤腔的局部控制率。

副反應

與顱腦放射外科治療相關的最常見的副反應是放射性腦壞死。與單次SRS治療比較，回顧分析75例腦轉移瘤患者的76處切除術後瘤腔採用hfSRS治療後與降低放射性腦壞死的風險顯著相關。多元分析，單次SRS與hfSRS比較，危險比為3.79(0.83-17.24)，文獻報道中，放射性腦壞死二級或二級以上的比率為7%-22%，而放射性腦壞死三級或三級以上的比率維2%=11%。總之，報道中的數據表明，適當應用hfSRS可以達到與用單次放射外科治療小的靶體積相類似的放射性腦壞死的發生率。

顱內良性腫瘤

放射外科已被廣泛應用於治療顱內良性腫瘤，包括腦膜瘤和聽神經瘤，應用單次SRS治療可達到90%以上的局部控制率。單次放射外科治療良性病變的劑量低於治療腦轉移瘤所使用的劑量，典型的應用12 - 14 Gy治療腦膜瘤和應用12 - 13 Gy治療聽神經瘤。然而,類似於腦轉移瘤的治療，鄰近重要結構或靶區體積過大，都會影響限制單次SRS的應用。McTyre等報道分割伽瑪刀放射外科用於治療內耳良性腫瘤的副反應發生率低。

hfSRS治療腦膜瘤的報道相當有限。Adler等報道斯坦福大學的經驗，27名距離視覺通路2毫米內的腦膜瘤患者，平均劑量為20.3Gy，分2至5次治療。作者報告中位數隨訪45個月局部控制率為94%。另外，這些作者報告儘管腦膜瘤接近視神經，94%的病人的視力治療後沒有改變或有所改善。

同樣，Bria等報告73例腦膜瘤患者接受中位數總劑量為17.5 Gy，分3次的治療後中位數隨訪16個月，局部控制率為95%。這些作者報道中，3級或以上的急性副反應的發生率為0%，1例遲發出現3級共濟失調。

與大型腦膜瘤的治療類似，在放射外科治療大型聽神經瘤，更喜歡應用hfSRS治療。在系列報道中，文獻作者使用每次6-7 Gy的分割劑量，分3次，以及5 Gy的分割劑量，分5次，隨訪6個月到7.3年(表2)局部控制率為91%-100%。此外，這些研究報告聽力保存率

從50%-81%，以及三叉神經和面神經的功能障礙加重的比率小於10%。所有這些治療結果都是可與單次放射外科治療相媲美的。Meijer等回顧比較對129例聽神經瘤患者進行分5-次的hfSRS與單次SRS相比較，在局部控制率，面神經功能保護和聽力保護方面，均無統計學意義上的差異。此外，Anderson等和Puataweepong等報告在各自不同的醫療機構使用SRS, hfSRS，或常規分割外放射治療，不同治療方式對患者進行聽力保護的結果相似。

總之，hfSRS用於不適合單次SRS治療的顱內良性腫瘤的治療已顯示出很高的局部控制率，且副反應的發生有限。然而,當前報告中hfSRS治療後隨訪的時間通常比那些使用單次SRS的要少得多。除了hfSRS，對於那些大的或者接近正重要結構的顱內良性腫瘤，常規分割外放射治療，每天劑量為1.8-2.0 Gy，也是一種選擇。

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