什麼是惰性病變
癌症是上皮起源的惡性腫瘤，涵蓋了一系列的疾病，可以從無痛性腫塊到快速生長的病變，從那些不經治療會致命的高度惡性腫瘤，到具有極低風險度的惰性病變。隨著日益敏感的檢測方法的普及，很多癌症被早期檢測出來，同時帶來一系列的過度診斷和過度治療問題。因此，我們提議對癌症的篩查和治療進行一些變化，對惰性腫瘤和一些癌前病變使用新的術語。對那些即使不進行治療也很少造成傷害的病變（目前仍被稱為癌）及其前體病變，提出上皮起源的惰性病變（indolent lesion of epithelial origin，IDLE）的術語。
1 常見的IDLE
所謂IDLE，即是病程較長，臨床上表現為基本不生長或生長的速度非常緩慢的病變，儘管這些病變有的被命名為癌。屍體解剖中這類腫瘤被發現的很多，說明這些病患是帶瘤死亡而不是因瘤致死[1]。常見的有以下幾種腫瘤。
1.1甲狀腺癌
甲狀腺癌是惰性腫瘤的一個很好的例子。1975年至2009年，美國甲狀腺癌的發病率幾乎翻了三倍，但死亡率基本保持不變[2]。20世紀80年代中期，超聲和細針穿刺活檢的快速發展增加了甲狀腺癌的檢出率，且增加的亞型幾乎都是微小乳頭狀癌[3]。芬蘭的一項研究對無甲狀腺疾病史的成年人進行穿刺活檢，結果有36%的參與者被檢測出甲狀腺乳頭狀癌[4]。儘管只有4%~7%的美國成年人具有明顯的甲狀腺結節，但約50%的人可通過超聲檢測出甲狀腺結節[5]。一位放射科醫生曾提出是否到了「關閉超聲波機器的時間」，因為那些觸摸不到僅通過超聲檢測出的結節幾乎都是惰性的[6]。如果這些具有良好預後的病變被歸類為IDLE，則廣泛的篩查和有創的治療可以得到一定的緩解。
1.2前列腺癌
前列腺癌可能是過度診斷和過度治療中風險最大的腫瘤。在屍體解剖中，經常可以檢測到前列腺腫瘤，老年男性患者患有惰性的前列腺癌的風險更高（可能50%~60%的60歲以下男性存在隱匿性癌風險）[1]。通過重複的前列腺特異性抗原（PSA）的檢測和多次穿刺活檢，經常能檢測到那些較小的、低級別的腫瘤[7]。這些腫瘤的惡性潛能較低，5年和10年生存率可分別高達99%和97%。儘管如此，仍然有超過90%的腫瘤患者進行了手術切除或放射治療，其中就有部分會產生治療不良反應（性功能、尿道和胃腸道等方面的副作用），繼發惡性腫瘤的風險也相應增加，對腫瘤的監測及治療成本也隨之增加[8]。所以，澳大利亞研究者提出：應該告知那些預期壽命不到7年的患者，對他們進行前列腺癌的篩查是無益的、甚至是有害的，只有那些預期生存時間大於10年的男性才可能會從篩查中獲益。因此，新的認識是，PSA檢測不建議用於那些預期存活時間不到7年的男性，因為曾有長達6年的監測都未發現篩查能降低死亡率[9]。
1.3肺癌
肺癌是世界範圍內癌症死亡的首要原因。大約70%的患者在診斷時已有局部的高級別腫瘤（Ⅲ期）或發生了轉移（Ⅳ期），其五年生存率不到10%[2]。然而，Ⅰ期和Ⅱ期患者的五年生存率是70%和40%，這個發現促使人們不斷探尋早期檢測的手段。關於肺癌篩查的相關報道[10-11]顯示早期篩查出的癌大多是惰性的，甚至一些被認為是侵襲性的病例，也有20%~25%是被過度診斷了[12]。美國有一項肺癌篩查試驗[13]顯示，與胸片相比，通過低劑量螺旋CT(LDCT)篩查出的肺癌死亡率降低了20%，而且，早期癌症的增加遠遠大於較晚期癌症患者的減少，在LDCT組中，直徑1cm的結節是肺癌的幾率僅為1.5%[14]。通過篩查獲得的益處與帶來的危害相平衡才是合理的篩查，要讓患者知道識別低風險病變、惰性腫瘤的益處和危害[15]。
1.4浸潤性乳腺癌
從1983年以來，浸潤性乳腺癌的發生率突然增加，尤其是低度惡性的癌[16-17]。通過對篩查結果的分析，人們已意識到惰性腫瘤的過度診斷問題[18]，但這種過診斷的程度還有待確定。對篩查檢測出的浸潤性乳腺癌進行分子檢測，發現高達30%的病例可能是極低風險度的[19]，經過評估，這些癌有被歸類為IDLE的機會[16]。分子分型可避免不必要的化療[20-21]，但也可用於對切除後具有非常低或無轉移風險的腫瘤進行分類，改變治療方法，比如可對乳房切除術後的絕經後婦女行安全消除放射治療，使許多婦女受益[22-24]。減少過度診斷的策略包括提高活組織檢查的閾值，降低篩查頻率，將注意力集中在如何消除相應的腫瘤上，並開發更多基於風險評估的篩查方法[25]。醫生建議活檢的大多數病變是良性的，如果低級別和中級別乳腺原位癌也不是篩查的重點，那麼活檢的數量將會明顯減少[25]。美國和其他大多數國家都建議，每隔一年篩查一次，就會降低假陽性病例的數量，而且也不會增加晚期癌症的風險[26]。應制定基於風險評估的篩查方法，以處於危險狀態的女性為制定依據[26-29]。
1.5乳腺導管原位癌
乳腺導管原位癌可以通過局部切除進行治療。然而，不經治療的導管原位癌的自然病程尚不明了[30]。有研究表明，只有小部分導管原位癌會進展到臨床特徵顯著的浸潤性癌[31]。美國每年有近5萬婦女被診斷出乳腺癌並接受治療，其中約2萬人進行了乳房切除術，而且越來越多的人選擇雙側乳房切除術[32-33]。統計的結果是浸潤性癌的發病率並沒有下降，用較新的分子標誌物檢查一組導管原位癌患者，發現其在5年內發生乳腺癌的風險（約2.5%）並不高於65歲以上的普通女性[34-35]。此外，強有力的證據表明，大多數患者治療乳腺導管原位癌對降低死亡率並沒有明確的影響[36]。
1.6癌前病變
所有的篩查基本上都可以檢測出那些不產生明顯後果的病變，其中有一些是癌前病變，且這些病變比侵襲性癌要多得多。如果這些病變的去除能減少癌的發生，那麼對於癌前病變的這種篩查就是有意義的。例如對結腸和子宮頸的癌前病變的篩查相對於其他病變（例如乳腺癌，Barrett食管）就是比較成功的。因為許多結腸息肉和宮頸上皮內病變切除後減少了進展為結腸癌和宮頸癌的機會[17，37-38]。重要的是，這些息肉和宮頸上皮內病變都不叫癌，所以我們也應改變其他一些癌前病變的術語，減輕臨床對其進行干預的迫切性。比如放射科醫生篩查後推薦的活組織檢查，結果顯示其中許多是良性或者是惰性的。對於這些幾乎不會發展、也永遠不會致命的良性病變給予癌前病變治療，耗費了數十億美元的巨資[39]。
綜上所述，對於某些部位的癌前病變，在早期篩查出來後（例如宮頸癌和結腸癌）發生癌變的幾率的確會降低，但是有些癌症（例如乳腺癌和前列腺癌）的患病率則增加了[16]。在乳腺癌和前列腺癌中，篩查並沒有如期降低死亡率，或者消除這些局部病變[40]。應該設置建議活檢的更高閾值，在乳腺癌和肺癌篩查中發現低風險病變的幾率就會大大降低。頻繁篩查不一定都是有益的，對於許多IDLE，要意識到診斷延遲不太可能影響疾病的進展[25]。對於具有高度侵襲性乳腺癌（BRCA1）患病風險的患者，與篩查相比，更重要的是要制定有效的預防、治療策略，挽救生命[41]。在一些無痛性腫瘤中（例如Gleason評分為3+3或更低的前列腺癌患者），篩查很可能沒有實際上的益處[42]，如果篩查出的疾病本身就不會進展甚至會自行退化，卻進行了有創治療，則篩查的凈效果則是有害的。對於低度惡性潛能的病變，放射科醫師應避免頻繁給予建議活檢的指令，因為活檢會使這些病變的變化過程得不到更好的觀察，也會帶來過度診斷[43]。篩查無疑是能檢測到一些惰性腫瘤的，其中最常見的例子就是前列腺癌[44-45],乳腺癌[16]，以及肺癌[46-47]的檢測。惰性腫瘤可能占所有癌症的15%~75%，取決於發生的部位，不同的器官會發生不同的惰性腫瘤[48]。篩查會導致癌症的過度診斷，如果意識不到就會直接導致過度治療，從而降低了篩查的總體有效性[49]。因為這些腫瘤幾乎沒有侵襲性，不應該稱為癌[50]。比如，將宮頸上皮內瘤變定義為低級別的病變，而不是惡性腫瘤，並對這類疾病進行隨診，就明顯減少了手術量，且並未帶來癌症發病率的增高。可見用於描述疾病的術語大大影響了對治療的選擇[51]。
2 IDLE的臨床意義
具有惡性潛能的病變是比較常見的，篩查可以提醒臨床注意到這些病變及其前驅病變的存在，但不可避免地也會導致過度治療。對於癌症或那些高風險疾病的前體病變應該專門命名，而不應該武斷使用帶有「癌」的字眼，聽到癌症一詞時，大多數人會認為所患的疾病會快速進展、轉移並導致死亡。其中，不乏有些醫生也是這樣認為的，並對其採取積極措施進行干預。然而，許多腫瘤並不具有迅速進展和致人死亡的生物學行為，因此需要新的指標來描述目前被稱為癌症的這組異質性的疾病。對惰性疾病的篩查在逐漸增加，IDLE這個術語很有必要，對有些病變不應再使用癌症來定義。 IDLE的使用能反映出疾病生物學功能上的變化，使臨床醫生改變風險評估，對活檢與否能有更加明智的選擇，既可以避免對患者的傷害，又能有效預防癌症的死亡。
關於過度診斷和過度治療問題，筆者認為：(1)要意識到過度診斷的存在並且是很普遍的現象，根據癌症的類型，制定不同的篩查標準；(2)在適當的情況下，掌握IDLE的使用，以替代癌症一詞；（3）為具有低度惡性或不能確定風險度的IDLE進行登記註冊、繼續觀察；（4）通過降低那些不重要病變的檢出率來減輕過度診斷；（5）提出如何應對癌症進展和預防的新概念。
腫瘤的生物學行為受發生器官、信號通路及其微環境的影響，也取決於運氣、生長速度和瘤體對治療敏感性的干預[52-54]。新興的腫瘤發展模式表明，腫瘤微環境可能與腫瘤本身的遺傳學一樣重要甚至更為重要。癌前病變轉變為癌的因素有賴於宿主的遺傳易感性和器官微環境的支持[55]。微環境可能是預防轉移的良好靶標，有望替代目前用於去除任何惡性或惡性轉化前細胞的方法。
3 結論
我們闡述了IDLE的概念、臨床意義，以及在實際工作中面臨的問題及應對策略。為了減少廣泛篩查帶來的實質性傷害，並減少癌症診斷帶來的總體負擔，我們作為醫務工作者應當意識到，我們面臨的挑戰是如何根據生物學行為重新定義癌症，在適當的時候使用IDLE等術語，進而相應地調整癌症篩查方案和治療策略，以求最大限度地使個體患者和群體獲益。
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原文標題：上皮起源的惰性病變：概念和臨床意義,發表於《醫學與哲學》2018年第39卷第6B期（總第599期）第19-22,27頁。
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