科學春秋：如果不是文革干擾，發現青蒿素的會是他嗎？

知識 07-08

傅豐永（1914-1979），安徽省懷寧縣人，植物化學家。1935年，畢業於安徽大學理科化學系。畢業後，任安徽省建設廳技佐。1937年任教於安徽省安慶崇文小學。1938年在衛生署麻醉藥品經理處任技佐。1940-1950年，在中央衛生實驗院化學藥物組任技師，1949-1950年8月兼任前南京國立藥專植物化學副教授。1950年9月後，一直在中央衛生研究院（後改名為中國醫學科學院）藥物研究所工作，先後任副研究員、研究員，是中國天然藥物化學研究的開拓者之一，長期致力於從中草藥中尋找有效藥物。參加建立了中國衛生部系統的第一個植物化學研究室，培養了一批專門從事天然藥物化學研究的科技人員。在抗瘧疾、抗腫瘤、防治心腦血管疾病和氣管炎等藥物的研究工作中取得多項成果，為祖國醫藥事業做出了積極的貢獻。

導言：

20世紀40年代，傅豐永與張昌紹等人從中藥常山中首次分離提取到抗瘧有效成分常山乙鹼，這在當時是一件非常重要的工作。2015年，屠呦呦因為在抗瘧藥物青蒿素髮現中的突出貢獻，榮獲諾貝爾生理學或醫學獎，與青蒿素研究相關的「523任務」也因此被大家漸漸了解。不過，在1967年「523任務」開始實施時，曾制訂了一個十分重要的《瘧疾防治藥物研究工作協作規劃》（1967-1970年），該規劃抗瘧中草藥研究中的第二項「中醫中藥、針灸防治瘧疾的研究」中的民間防治瘧疾有效藥物中的重點篩選藥物就包含有青蒿。

這個研究規劃中的「中醫中藥、針灸防治瘧疾的研究」到底由誰執筆起草？為什麼會將青蒿作為重點研究對象列入其中？青蒿在1967年就已經列為重點藥物卻為什麼沒有人去研究？帶著這一系列的問題，多年來筆者訪談了數十位與「523任務」相關的人士，一直未能得到答案。如今，通過對蔡定國老師的訪談，這一困惑已久的謎團終於解開——該規劃是由傅豐永教授執筆起草，並將中藥青蒿列為了重點研究對象。

撰文 | 黎潤紅

責編 | 程莉

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

蔡定國，1959年畢業於南京藥學院，1959-1987年先後任軍事醫學科學院（簡稱軍醫科院）實習研究員，助理研究員，副研究員，軍醫科院學術委員會植化專業組長，中醫中藥專業副組長，軍醫科院院刊編委，六所植化室負責人，六所學術委員會委員。1987-2000年任解放軍第411醫院主任藥師，海軍藥學專科中心主任，海軍醫科委會委員暨海軍藥學專業主任委員，全軍醫科委會委員暨藥學專業常務委員，解放軍醫學雜誌編委。囯家衛生部、食葯監總局新葯評委，副主任委員，專家，上海市新葯評委。國家藥典委員會委員。享受國務院特殊津貼專家。

受訪人 | 蔡定國（以下稱蔡）

訪談人 | 黎潤紅（以下稱黎）

時間：2018年4月18日

採訪地點：上海

承前啟後引路人

黎：蔡老師，您好！之前吳滋霖老師簡略地講過《瘧疾防治藥物研究工作協作規劃》（1967-1970年）的來源，作為當年參與過該項目具體執行的業務人員，請您再具體介紹一下當年的情況。

蔡：我從南京藥學院畢業後，到軍事醫學科學院（簡稱軍醫科院）六所（毒物藥物研究所），一直從事植化工作。1967年5月23-30日，全國523協作會議（523項目）於北京飯店西樓召開。在全國一盤棋的舉國體制大協作前提下，討論制定全國瘧疾防治藥物研究工作三年規劃，攻克熱帶地區抗藥性惡性瘧疾治療藥物這個世界難題，為打贏抗美援越戰爭提供可靠衛勤保障，成為全國參與該項目的科研工作者的共同奮鬥目標和統一行動綱領。

1967年會議用的三年規劃草案，由軍醫科院科技部計劃處原副處長吳滋霖等負責組織制定。籌備工作在1966年已開始，當時對全國軍地有關協作單位展開調查，軍醫科院醫學情報所全力搜集國內外抗瘧藥物研究文獻資料；派遣由醫學情報所廖應昌，五所（微生物流行病研究所）蔣性凡和我（任組長）組成的三人調查小組，前往川、鄂、湘地區，對抗戰時期大後方開展的常山、鴉膽子、甜茶等中草藥抗瘧研究進行調研，完成了軍醫科院時任六所抗瘧葯研究負責人、軍醫科院523項目籌備小組成員周廷沖教授特別交代的任務，在重慶金佛山藥材種植場，找到數千斤庫存常山葉，可供提取常山乙鹼開展「去副留正」研發。

黎：當時的任務是通過什麼方式分配的？

蔡：全國523項目抗瘧藥物專業組，肩負著抗藥性惡性瘧疾新型藥物研發的重任。其中，化學合成藥物研究三年規劃草案執筆起草人，是軍醫科院的鄧蓉仙教授。她後來擔任化學抗瘧藥專業組長，並發現了新葯本芴醇（國家發明一等獎），與青蒿素衍生物蒿甲醚配伍組成最負盛名的ACT抗瘧葯——復方蒿甲醚。

從中草藥中篩選尋找原創新型抗瘧葯，是當時的一個重要方向，起草中草藥研究規劃草案，當由德高望重、經驗豐富的專家承擔。中國醫學科學院藥物研究所的傅豐永教授，是我國20世紀40年代開展中藥常山等抗瘧藥物研究的先驅者之一，著名的植物化學家，中國天然藥物化學研究開拓者之一，由傅教授起草三年規劃乃當之無愧。

傅豐永教授起草的三年規劃草案列印件，我在全國523協作會議前夕得以拜讀。當年，吳滋霖副處長通知我列席參加會議，給傅教授當助手，在會議上記錄有關規劃討論修改意見，還到會議代表房間去徵求意見，反饋給傅教授，謄抄修改文稿。傅教授毫無權威專家架子，十分平易近人，會議期間，我們朝夕相處七天，成了忘年之交。組織上把如此重要的任務交給傅教授，在政治上是最大的信任。傅教授深感自豪，下決心革命加拚命，把抗瘧葯研發進行到底，不攻克世界難題，誓不罷休。

傅教授的決心早已化為行動，當時，他先行認真總結了20年前中藥常山未能研發成為抗瘧新葯的經驗教訓。詳盡地查閱我國近現代中草藥抗瘧研究文獻資料，結合他1959-1960年脫產學習中醫所掌握的中醫藥經典古籍有關記載，加以綜合分析，擬定了三年規劃主要內容：

1、把常山、鴉膽子、馬鞭草、青蒿等中草藥列為重點研究對象；

開展全國大協作進行抗瘧民間葯、民族葯調查普篩，發現苗頭深入研究。

2、參考國際上抗瘧特效藥研發途徑，採取植化、藥理和臨床緊密合作，協同追蹤抗瘧有效成分，確定臨床安全有效，進而對新類型先導化合物開展化學結構改造，研發新一代原創新葯。同時積極開展平戰結合、軍民兩用的簡易製劑研究。

全國523協作會議閉幕不久，傅教授到軍醫科院開會修訂三年規劃，會後特意登門拜訪我國化學和藥學界元老，時任軍醫科院副院長的湯騰漢教授。兩位老前輩認為，國家如此重視新型抗瘧葯研發，下這麼大力量組織全國大協作，以中草藥為重點，發掘中醫藥寶藏，定將創造世界奇蹟。

1967年6月，國家科委、總後勤部聯合下發「瘧疾防治藥物研究工作協作會議紀要」「瘧疾防治藥物研究工作協作規劃」。其中，「1967年523會議制定的從中醫中藥尋找抗瘧葯研究三年規劃中，根據文獻的記載列出10餘種治療瘧疾的重點中藥，青蒿就是其中的一個（3c）。」常山、鴉膽子馬鞭草、青蒿成為523中草藥專業組開局頭三年的篩試重點，並為後來制訂1971-1976年五年計劃和1977-1980年四年計劃，奠定了紮實基礎，起到了引領作用，促使全國523項目從1967-1980年完成以青蒿素為突出代表的具有國內外先進水平的科研成果89項。

三方合作初戰告捷

黎：關於常山，早在1940年代傅教授就已經和張昌紹教授等人提取出了常山乙鹼，並且在1940年代末已經確定了它的化學結構和抗瘧作用，但是因為它引起噁心和嘔吐的副作用比較強，因此應用和推廣無法進行。523項目開始後為什麼還要大力提取？

蔡：當時是設想通過多學科大協作聯合攻關，克服常山乙鹼的副作用而保留其抗瘧活性，且常山乙鹼是喹唑啉衍生物，化學結構類型與奎寧類不同，有可能解決抗氯喹耐藥性。

因此，中藥常山是三年規劃早期研發的重點。1967年7月，全國523辦公室策劃組織實施第一項植化協作任務，傅豐永教授親自挂帥，大量提取常山乙鹼。當時，我受命帶領同事顧國明和醫科院藥物所藥廠孫、范兩位老技師，與四川中藥所李國林助研等組成戰備任務小組，在重慶南岸黃桷椏冒酷暑奮戰一個多月，從一千多斤常山葉中提取粗提物約兩公斤。

那時正值重慶文革武鬥高潮，工作條件十分困難，經常停電斷水，每天要從山下到江邊挑水到半山腰的藥廠車間，往返一趟要爬幾百個台階，汗流如注，我們咬牙堅持不叫苦。期間，曾經歷兩次險境，卻也平安無恙。

頭一次，一天，我和顧囯明去重慶總後辦事處打電話，向523辦公室彙報工作進展。當天下午3時許要搭乘輪渡過江返回黃桷椏，由於乘客太多，輪渡客滿，需等下一班，就在此時，渡船在江中被順流而下的大船撞沉。過後約1小時，我們忐忑乘下一班輪渡過江，現在想起此事都感覺有點後怕。

第二次，在粗提快結束時，我們先將醫科院藥物所兩位技師送過江乘火車回京。當收尾工作結束時，輪渡已停航多日，我們心急如焚，連續三天背上行李翻越山頭到碼頭等候渡船都落了空。至第四天終於等到警備區車隊過江，當知道我們執行戰備任務急需回京，車隊特意帶我們過江送到火車站進入站台等候。列車長知道我們有戰備任務在身，特別照顧上卧鋪，列車3天後才到北京。後來得知，重慶到北京火車從那天往後停運了一個多月。

醫科院藥物所藥廠及時將常山粗提物加工，提取總生物鹼粗品，交給傅教授在實驗室精製常山乙鹼。期間，我每周到實驗室1-2天參加實驗。當時，傅教授會向我們講起20年前，他與趙承嘏、張昌紹，周廷沖等，為解決抗戰大後方抗瘧葯奎寧奇缺問題，開展中藥常山抗瘧研究，發現常山乙鹼抗瘧效價比奎寧高，卻因其噁心、嘔吐副作用太大，不能用於臨床。現以「去副尚正」為目標，開展多學科聯合攻關。化學合成專業組投入很強的技術力量，進行常山乙鹼化學結構大改造。植化先行一步，以庫存常山葉為原料，按照原有提取精製方法，在實驗室大量製備常山乙鹼，提供中醫藥配伍等研究。

為了早日提供常山乙鹼純品，傅教授日夜加班，起初有一位技術員一起工作。傅教授身患高血壓，奮不顧身，不知疲勞，經歷約半年苦戰，終於分離得到純品常山乙鹼約200克上交。

傅教授及時完成工作總結，向我徵求意見。我完全同意並感謝傅教授毫無保留言傳身教，使我的植化水平大有長進。傅教授表揚我是得力助手，前期負責尋找常山葉和大量粗提完成得很好。傅教授還表示，今後常山乙鹼大量供應將由四川中藥所承擔。在向523辦公室彙報常山乙鹼工作時，他請求領導下一歩同意我們繼續合作，儘快開展中藥青蒿重點研究，並幫助在當年秋季採收各地的青蒿藥材，尤其是地道藥材供實驗所需。

預言高見壯志未酬

黎：除了常山以外，當時規劃中的青蒿在頭3年為什麼沒有單位加以提取？

蔡：全國523會議之後，各地中草藥調查、篩選先後迅速展開。523辦公室不時將中草藥材樣品交給我們組，提取樣品送五所進行鼠瘧常規篩選。1968年第二季度，為了通過523辦公室在各地區秋季及時採收青蒿藥材，儘快在下半年對青蒿抗瘧有效成分展開攻關，我擬與傅教授商量，我們的合作攻關可否在他直接領導策划下，由我小組負責改進提取方法，製備藥理試驗樣品，在五所直接配合下進行抗瘧效價篩試。但當時傅教授已被文革靠邊站而無法溝通，於是我就近求教導師湯騰漢教授，逐將傳教授多次談及下一步對青蒿攻關的設想本意告訴湯教授。

「中藥青蒿截瘧功效，中醫藥典藉從古至今傳承記載，歷代文獻依據充分，還積累了豐富的復方配伍，劑型和用藥經驗。我國各地區民間流傳中藥青蒿治療『打擺子』有效，足以證明中藥青蒿抗瘧臨床基礎可靠，功效肯定，中藥青蒿發揮功效的活性成分必然客觀存在。」

「國人自40年代以來先後經歷10多年篩試，以水煎酒精常規提取，一直未獲得肯定結果。植化的任務是總結、汲取經驗教訓，改進探討富集青蒿活性成分的途徑和方法。當前攻關就先從改變提取方法和溶劑入手，因為以往按照老常規水煎酒提已被實踐證明走不通。」

「青蒿是一味無毒性常用中藥，它是菊科艾屬植物，尚未見含有生物鹼之文獻報導。通過大協作聯合攻關，青蒿有效成分遲早將被發現，如若屬於非生物鹼的新類型，且臨床證明對耐藥性惡性瘧疾有效，則抗氯喹耐藥性難題將迎刃而解。進而研發原創新葯，其安全性不會像常山乙鹼那麼討嫌，很快可上臨床。」

湯教授聽後表示傅教授所談極是，具有主治瘧疾寒熱功效的中藥青蒿，被法定載入中國藥典1963年版第一部（湯教授是該版中國藥典委員會主任委員、藥學學報主編），選擇中藥青蒿為重點課題很正確。能在傅教授領導下合作攻關，機會難得。於是，我抓緊著手有關文獻綜述和科研設計的開題準備工作，決心奮力拚博，接力攻關，但卻與青蒿失之交臂。

1968年11月，組織上通知我和我愛人顧明娟技術員一起下放總後五七幹校。按照嚴格的保密規定，我上交全部科研檔案資料，工作手冊和實驗記錄本，未成文手稿也交保密室銷毀，心儀的523工作就此結束。

很可惜，由於一度受到文革的影響，對重點中藥青蒿的攻關，在1968年未能如期展開，並一直擱淺至1970年，才由中醫研究院中藥研究所的屠呦呦小組的余亞綱和軍醫科院五所顧國明的通力合作，提取中藥青蒿篩試，顯示小鼠瘧原蟲抑制率60-80%。

接力攻關共創奇績

黎：青蒿研發攻關的轉機，還是來自於屠呦呦領銜改變青蒿提取方法而取得了關鍵性突破。

蔡：這就是大家比較熟悉的，屠呦呦團隊在1971年9月之後，由此打通影響青蒿研發的瓶頸，率先發現青蒿抗瘧有效部位和有效單體青蒿素，並得到了山東魏振興等和雲南羅澤淵等的確證。進而李國橋等首次發現青蒿素對惡性瘧疾臨床有特效，周維善等確定青蒿素屬於倍半萜類全新化學結構，在此基礎上，全國523辦公室精準策劃，先後組織三次「大會戰」，開展全國大協作，從而成功發明我國原創抗瘧新葯青蒿素。與此同時，在化學合成專業組協同下，拓展研發成功療效更好的蒿甲醚，青蒿琥酯和雙氫青蒿素等三個我國原創的青蒿素衍生物新葯。

黎：關於誰是把中藥青蒿引入523項目1967年制定的三年規劃第－人，通過您的講述，我們也終於知道了。

蔡：是的，1968年之前，我參加523項目籌備和實施共2年，曾為傅教授的助手約1年，耳濡目染親身經歷見證：傅教授是執筆起草三年規劃，精準選定中藥常山和青蒿等作為全國523項目抗瘧中草藥重點研究對象第一人。他亦即指明青蒿研發目標及其攻關方位，這是項目取得成功的前題，此乃前瞻開拓性原創思維，卻由於客觀原因不能躬身實踐，尚須523精英順勢接力攻克難關。

1971年下半年，在中藥青蒿抗瘧有效部位呼之欲出的柳暗花明之際，屠呦呦萌發了改變提取方法的原創思維，這是實現研發目標必不可少的技術途徑。她自發攻關，終於率先取得了突破。同時，也充分證明傅教授1967年就選定中藥青蒿為研發重點乃何其精準。

而且，屠呦呦、魏振興和羅澤淵等，先後通過改變提取方法和溶劑，成功找到青蒿抗瘧有效部位的訣竅，恰與傅教授1968年的設想如出一轍，不謀而合。可見倘若傅教授不受文革影響，在當年秋天如期開展青蒿活性成分攻關，中藥青蒿有效部位將可能提前在1968年底問世。但是，屠呦呦2011年獲美國拉斯克臨床醫學獎和2015年瑞典諾貝爾生理學或醫學獎的大量信息和文獻有關資料，與我所追憶的歷史事實有所不符。並且，在523大協作內部，對三年規劃是否把中藥青蒿列為重點研究對象等問題，也存在分岐。

為此，作為這段歷史的見證者之一，我通過反覆追憶，認真查閱文獻和訪談錄及相關文獻，發現523項目前期和早期歷史存在一個十分重要的空白點，以致全國523項目中草藥研究三年規劃執筆起草者是傅教授這個關鍵史實，由於特殊年代的客觀原因而被大家遺忘，以致半個世紀以來一直鮮為人知。而傅教授對523項目精準選題的前瞻開拓性原創思維，對中藥青蒿創新研發所作出的特殊貢獻，不應該因為傅教授一度被文革靠邊站而中斷523工作，便把他的默默奉獻加以忽略。

故此，我衷心期望有關單位和主管部門引起重視，加以彌補。也誠望現尚健在的523同仁和科技史專家進一步加以考證和確認。

最後，還有一個冒眛的建議

蔡：我基於下述理由，建議國家重獎表彰以傅教授和屠呦呦等為代表的523精英群體，極為出色地完成「我國抗瘧中草藥現代化國際化創新研發」，取得輝煌成就，為國爭光，對人類做出了巨大貢獻。

1.近半個世紀以來，我國首創中國製造的青蒿素與青蒿素及復方系列新葯，救治了全球數以億計的瘧疾患者，挽救了數百萬人的生命，國際社會效益特別巨大。

2.項目開始初期，研製並生產大量瘧疾防治藥物和各類蚊蟲驅避劑等，為二十世紀六七十年代我軍贏得東南亞抗美戰爭，確保我軍免遭惡性瘧疾瘟疫造成非戰鬥減員，提供強有力的衛勤保障，軍事意義特別重大。

3.發現並證明青蒿素和鷹爪甲素全新化學結構，同屬倍半帖非生物鹼抗瘧有效成分，開創抗瘧藥物研發新紀元。改寫了西方自1820年發現奎寧以來，一直廣為應用的只含有雜環生物鹼類藥物的抗瘧歷史。從而破解了上世紀60年代產生的嚴重威脅人類生命的抗氯喹耐藥性惡性瘧疾治療的國際難題。

4.世界上首座噸級青蒿素製藥廠——武陵山製藥廠，於1987年創建於我國四川酉陽，青蒿素工業化投產至1990年9月共計生產青蒿素7845公斤，促使青蒿素、青蒿素類及復方系列新葯走出國門，名揚世界，譜寫了歷史新篇章。

5.從我國最具原創潛力的中草藥寶庫，發掘研發世界公認的青蒿素和青蒿素類及其復方系列新葯，其創新研發的速度，廣度和深度，以及原創科技水平的世界高度，乃前所未有的創舉。這是近百年來我國中草藥標準化，現代化，國際化創新研發最為成功的典範。

全國523項目的巨大成功，乃學習我國」兩彈一星」開展全國大協作的經驗而取得。鑒於523抗瘧中草藥創新研發成就最為突出，這是我國科學家集體智慧的結晶。屠呦呦已經榮獲2011年度美國拉斯克臨床醫學獎，2015年度諾貝爾生理或醫學獎和2016年度國家最高科技獎。我建議，借鑒1999年頒發「兩彈一星功勳章」做法，為傅豐永和屠呦呦等等523精英群體頒發「523功勳章」，並向523項目主要參研人員頒發「523紀念章」。這將是全國523項目最為完美的結局，也是對上世紀50—60年代為全國523項目奮不顧身，無私奉獻，赤心報國的一大批為國爭光的科技精英的最大褒獎。

文獻資料:

1.劉壽山主編，中藥研究文獻摘要，1820—1961，科學出版社1963年版628至641頁。

2.中華人民共和國藥典1963年版第一部154頁。

3.張劍方主編，遲到的報道—523項目與青蒿素研發紀實羊城晩報出版社2015年10月第二版。3c:14頁，3d:8頁。

4.李國橋等，青蒿素類抗瘧藥科學出版社2015年9月第一版

4b:3頁，4c:3-6頁，4d:7頁，4e:4-5頁，4g:11-12頁，4i:15-16頁，4n:13-15頁。

5.屠呦呦傳編寫組屠呦呦傳，人民出版社2015年12月第一版5a：73，80頁。

6.屠呦呦編著，青蒿及青蒿素類藥物化學工業出版社，2015年10月第二版第二次印刷

7.黎潤紅等，中國科技史雜誌，2011，32(4)，490，492頁。

8.黎潤紅訪問整理，20世紀中國科學口述史「523」任務與青蒿素研發訪談錄湖南教育出版社2015年11月第一版。

9.饒毅，張大慶，黎潤紅等著，呦呦有蒿屠呦呦與青蒿素中國科學技術出版社第一版2017年5月第3次印刷。

10.饒毅.黎潤紅.張大慶，中國科學的諾獎之路辛酸與榮譽北京大學出版社2016年3月第一版。