高同型半胱氨酸血症不是心腦血管病的獨立危險因素

近來，網上廣泛流傳的「同型半胱氨酸水平是最準確的獨立健康指標」，又有「同型半胱氨酸：新的膽固醇」（1999年2月1日美國作者的書中譯本）發布會。已在學術界與公眾中造成明顯的錯覺，以為高同型半胱氨酸是心血管病和卒中（特別是中國卒中）的最重要的獨立危險因素。

（一）

高同型半胱氨酸血症是心血管病和卒中的獨立危險因素嗎？不是！

啟動於1950年的弗萊明翰心臟研究，最突出的貢獻是指出並證實了心血管病（包括卒中）的危險因素學說，找到並成功干預了心血管病的獨立危險因素----高血壓、血膽固醇升高和煙草。後來，又在多國地區合作研究證實糖尿病是心血管病的獨立危險因素。這些統稱為獨立的傳統危險因素[1]。通過對這些傳統危險因素的干預，70%-90%的大多數心血管疾病（缺血性心臟病及卒中）都能得到控制。例如芬蘭干預研究、亞洲太平洋隊列研究、INTERHEART研究等[2-4]。這些因素被用於心血管疾病風險模型預測，但仍有少部分人不能被這些因素所識別或預測出，尤其是具有中、低風險的個體。鑒於此，許多炎症因子被發現，並被應用到預測模型中，希望能改善心血管疾病的風險預測能力[5-7]。

什麼是獨立危險因素？例如高血壓、吸煙（包括二手煙）、血膽固醇升高和糖尿病，無論是否有其他因素存在，只要有其中的一項升高，就增高心血管疾病的風險。而且這四項中的任何一項，都具有「普適性」。無論在歐美，還是在亞太，在中國，在日本，都得到一致性結果，干預後有一致的明顯效果。同時，降血壓，降膽固醇，戒煙，不僅減少心肌梗死，也減少卒中。

早在2010年，美國心臟協會（AHA）主席Ralph L. Sacco發表「採取行動，抗擊威脅心腦的全球心血管病危機」的演講，呼籲和強調「Life"s Simple 7」（簡單生活方式7）——旨在通過生活方式調整，干預可控的危險因素與行為，改善心血管健康，預防心腦血管疾病。簡單生活方式7項包括4項可干預的行為特徵（吸煙、飲食、體力運動和體重指數）和3項可干預的生物學特徵（血壓、總膽固醇和空腹血糖）[8]。AHA曾發布Life Simple 7的理想心血管健康變化報告，通過監測這些獨立的傳統危險因素和生活方式改變，間接衡量心血管病疾病防控策略成功與否[9]。

有隊列研究發現一些炎症生物學因子，例如C-反應蛋白、同型半胱氨酸等，將他們作為生物標誌物，加入由傳統危險因素構建的心血管疾病預測模型中，能改善預測心血管疾病能力，尤其是低中危人群。例如，Framingham模型及MESA、NHANES III等模型的預測能力[7,10]。但在MESA、NHANESII預測模型中，觀察到在傳統危險因素預測的基礎上加入同型半胱氨酸後，受試者工作特徵曲線AU-ROC的正確診斷能力僅增加0.025（2.5%），表明有事件的個體比沒有事件的個體被預測發生事件風險的概率僅增加2.5%。如此小的變化對患者管理很難說有什麼差別，從公共衛生角度出發亦如此[7]。 多數干預性臨床試驗發現，降低血液循環里的同型半胱氨酸水平並不降低心肌梗死、卒中等心血管疾病主要事件發病率或死亡率[11-13]。最近心房顫動的大型ARIC、MESA隊列研究中，儘管結果發現同型半胱氨酸輕度增加心房顫動發病風險，但C677T亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）突變與心房顫動風險沒有關聯，提示同型半胱氨酸或許僅是一個新的風險標記物，而不是病因危險因素[14]。Framingham後續研究及專家評論也沒有把同型半胱氨酸作為危險因素[10,15]。AHA/美國心臟病學學會（ACC）實踐指南工作組（2014）[16]及歐洲心血管疾病臨床實踐指南（2012）[17]目前都沒有把高同型半胱氨酸血症作為心血管疾病病因因素。

（二）

為什麼高同型半胱氨酸血症既不是心腦血管病，也不是卒中穩定的獨立危險因素？

1、高同型半胱氨酸血症增加卒中風險和干預有效性研究僅限於中國的已患有高血壓，並有基因突變的患者。這意味著，無高血壓的同型半胱氨酸增高的中國人，用葉酸降低同型半胱氨酸，對減少卒中無益無效。這就首先排除了同型半胱胺酸增高是如同高血壓、血膽固醇升高、煙草和糖尿病一類的「獨立」危險因素。

2、用尚需臨床證實的基因檢測，篩查出中國有基因突變特殊類型，對已患有高血壓的同型半胱氨酸增高的患者，進行干預（用依葉片--依那普利+葉酸），只在中國的一個臨床研究是弱陽性結果[18]。目前在其他國家地區無法重複，缺乏「普適性」。這與高血壓、煙草、血膽固醇升高和糖尿病的研究現狀完全不同。

從循證醫學原則評估，要有更為廣泛研究者參與研究，並能重複出這一結果，結論才可信可靠。如果一家之言，其他人不能重複，只有兩個可能，一是缺少實質臨床意義，二是數據質量問題。從去除商業利益的第三方獨立公開研究角度評估，中國唯一的試驗是藥物研發企業全資投入，且研發藥物的企業負責人參與研究設計、管理到數據分析，以及論文發表，這與避開商業利益的獨立第三方公開研究，結果可能存在衝突。

3、試驗結果是什麼呢？用依葉片干預卒中減少的相對風險為21%，但絕對風險僅下降0.7%。這意味著，減少一個卒中需干預治療的人數很大。在4.5年期間，需要85人至428高血壓患者服用依那普利加葉酸才能預防1例卒中，也就是說平均每年需要644人年(95%可信區間為：383人年至1926人年)的高血壓患者服用依那普利加葉酸才能預防1例卒中。並且，在4.5年的觀察中，對照組1000人有34例卒中，試驗組有27例（95% 可信區間 23例-32例）卒中。因此，兩組的事件數很少，在臨床上的差別非常小。相對風險的概念一般是用在病因學研究上，而絕對風險概念是用在公共衛生實踐上。 在薈萃分析和該臨床試驗中對卒中的陽性影響結果（統計上有顯著性差別），並不代表卒中預防實踐具有臨床意義[13]。

高血壓、高膽固醇、煙草和糖尿病是具有普適性和獨立性的心腦血管病的危險因素。而高同型半胱氨酸血症不具有普適性，也無獨立性，而有顯著的依附性，從屬性，局限性和片面性。僅僅一個弱陽性的研究結果的入選患者，僅選自中國江蘇連雲港和安徽六安的部分社區。而國外近年相關試驗多以陰性告終。綜上，高同型半胱氨酸血症始終未擺脫「Emerging Factor」的地位，即意味著，這是一種不確定的因素（uncertain factors），或稱之為一種生物標誌物（biomarker），也可能是沒有任何相關性的旁觀者（bystander）。因此，高同型半胱氨酸血症肯定與高血壓、血膽固醇水平升高、吸煙和糖尿病遠不在一個層面，目前不能肯定它是心腦血管病的獨立危險因素。

（三）

近期，一本《同型半胱氨酸：新時代的膽固醇》譯本小冊子出版。該書於1999年由兩名美國專家書寫。 作者根據當時年代的部分隊列研究結果，提出了同型半胱氨酸是「新的膽固醇」觀點。真的是這樣的么？

高血壓和血膽固醇水平升高，不論有沒有吸煙、糖尿病或其他危險因素，都分別獨立增加心腦血管病風險。即使一個人沒有血膽固醇水平升高，不吸煙，無糖尿病，高血壓本身一個因素就是明顯增高心肌梗死、卒中與心血管死亡。同樣，即使一個人無高血壓，不吸煙，無糖尿病，只要血膽固醇水平升高，單一因素就增加心肌梗死、卒中和心血管死亡。而通過降血壓和降膽固醇，無論是改變生活方式和（或）用藥物，均能顯著減少上述風險。而且，這在不同的國家和地區，不同的種族，反覆得以證實。例如，著名的七國研究顯示，無論基線膽固醇很高的一些歐美國家，還是基線膽固醇水平無明顯升高的日本，均能得出膽固醇升高與心肌梗死和死亡增高的關係[19-20]。此後在中國也得出一致性結論。

如前文所述，高同型半胱氨酸在目前的研究中，始終未擺脫「Emerging Factor」的地位，尚存大量有待研究的問題。例如，高同型半胱氨酸血症診斷標準是什麼？應把同型半胱氨酸降到什麼水平（達標水平）？根據什麼數據確定的？有一種聲音，要將指標從15μmol/L水平降至10μmol/L？這由誰主導制定？有什麼研究證據？不同患者，包括基線同型半胱氨酸水平升高不同的患者是否需要不同的葉酸劑量？用固定劑量葉酸與依那普利組成復方，難道可以一個劑量適用於所有高血壓伴同同型半胱氨酸的患者？無論對高血壓、血膽固醇水平升高，或糖尿病，不同患者降壓、降膽固醇、降血糖，藥物的品種與劑量都需個體化，都有控制的目標。尚有太多的問題需要研究清楚。

從膽固醇學說到膽固醇定律的研究，歷經百年。對於動脈粥樣硬化性心血管病，膽固醇升高是病因性危險因素，其地位和權重比高血壓、糖尿病、煙草更突出。把高同型半胱氨酸血症比同「新膽固醇」，顯然有意誇大了其作用。

（四）

僅限於我國一個臨床試驗，結果顯示依葉與安慰劑相比，卒中相對危險降低21%。我們且不說這個試驗可能存在諸如利益衝突，研究對象的局限（僅限於江蘇連雲港和安徽六安的一些社區），數據尚無第三方審計等缺陷，僅以下幾個方面的問題足以顯示，在科學和學術問題沒有解決前，無論用立體商業模式推銷依葉，還是繼續搞類似的氨葉（氨氯地平+葉酸），都需要認真評估。

下面我們用圖示來分析我國一家葯企與合作者提出的高同型半胱氨酸狀況。

高血壓、血膽固醇水平升高，煙草，糖尿病

1、該試驗結果，依葉所致的卒中風險絕對降低僅0.7%。意味著4.5年期間，需要85-428名高血壓患者服用依那普利加葉酸才能預防1例卒中，且兩組事件數少，在臨床上的差別非常小。在薈萃分析和該臨床試驗中對卒中的陽性影響結果（統計上有顯著性差別），並不代表卒中預防實踐具有臨床意義。

2、依那普利降血壓的療效與藥物的長效性都有不足，而且有10%-20%的患者不能耐受其乾咳的副作用。達到同樣血壓下降，在依葉的患者必須用更多的抗高血壓藥物。

3、從循證醫學原則評估：需要另一獨立公開研究，有更為廣泛的參與的研究能重複出這一結果，才可信可靠。如果一家之言，且無人能重複，只有兩個可能，一是無臨床意義，二是數據質量問題。

4、這項唯一的研究對比組的差異，p=0.043，為極弱的陽性。依葉相關的這項研究無臨床意義，在公共衛生角度，得不償失。

中國的這項研究（CSPPT）是按照同型半胱氨酸基因型分組治療的，其主要目的就是要檢測同型半胱氨酸基因型和葉酸的交互作用。但研究者在報告研究結果時，並未按原研究設計對此進行分析。近期同一研究發表在JACC的文章分析了血小板的高低和葉酸的關聯。但從文章的數據明眼人一看便知，同型半胱氨酸與葉酸之間並不存在交互作用。既然同型半胱氨酸與葉酸之間兩者相互作用缺乏證據，那還用研究者的設備增加醫療費用測同型半胱氨酸的基因型幹什麼？還測同型半胱氨酸幹什麼？又有什麼根據匆促提出「同型半胱氨酸升高型高血壓」呢？而眾所周知，葉酸的成本極低。確需補充葉酸者，補充途徑很多。如通過豐富的富含葉酸的食品（新鮮綠色蔬菜、水果）來補充；特別缺乏者，也可單獨通過葉酸片劑補充。而不是依賴把兩個最價廉的藥物（依那普利+葉酸）整合成高價依葉藥片。

科學、嚴謹、求實是每個科學研究者都應有的素養和態度。醫藥創新要有堅實的正反兩方面的理論基礎。對科學問題有不同看法，辯論和爭論也是正常的。對於涉及公眾健康的藥物創新研究，所有研究者都應當平心靜氣地認真分析國內外相關研究數據，認真思考一下，現有的數據能不能支撐研究的結論。

綜上，同型半胱氨酸是預測健康的第一因素嗎？不是。是卒中的強有力獨立危險因素嗎？目前證據不充分。有關依葉的一項獨立的中國研究結果，有沒有諸多學術問題需進一步討論？的確有。有關依葉的獨一研究弱陽性結果有實際臨床應用價值嗎？目前研究證據不支持，有待進一步研究。

參考文獻：

1.Framingham Heart Study. History of Framingham Study. [EB/OL]. http://www.framinghamheartstudy. Org/about/history.html.

2.Pekka Puska, Erkki Vartiainen, Tiina Laatikainen, Pekka Jousilahti, Meri Paavola (editors of book). THE NORTH KARELIA PROJECT: FROM NORTH KARELIA TO NATIONAL ACTION. Helsinki 2009.

3.Sanne A E Peters, Xin Wang, Tai-Hing Lam, Hyeon Chang Kim, Suzanne Ho, Toshiharu Ninomiya, Matthew Knuiman, IIonca Vaarties, Michael L Bots, Mark Woodward, On behalf of the Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Clustering of risk factors and the risk of incident cardiovascular disease in Asian and Caucasian populations: results from the Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. BMJ Open. 2018;8: e019335. Doi:10.1136/bmjopen-2017-019335.

4.Yusuf S1, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study.Lancet. 2004 Sep 11-17;364(9438):937-52.

5.Krintus M, Kozinski M, Kubica J, Sypniewska G. Critical appraisal of inflammatory markers in cardiovascular risk stratification.

6.Arduino A. Mangoni, Richard J. Woodman. Homocysteine and Cardiovascular Risk-An Old Foe Creeps Back. 2011;58(10): doi:10.1016/j.jacc.2011.05.029

7.Veeranna V, Zalawadiya SK, Niraj A, et al. Homocysteine and reclassification of cardiovascular disease risk. J Am Coll Cardiol. 2011; 58:1025–33.

8.Lloyd-Jones DM, Hong Y, Labarthe D, Mozaffarian D, Appel LJ, Van Horn L, Greenlund K, Daniels S, Nichol G, Tomaselli GF, Arnett DK, Fonarow GC, Ho PM, Lauer MS, Masoudi FA, Robertson RM, Roger V, Schwamm LH, Sorlie P, Yancy CW, Rosamond WD; American Heart Association Strategic Planning Task Force and Statistics Committee. Defining and setting national goals for cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Association"s strategic Impact Goal through 2020 and beyond. Circulation. 2010;121(4):586-613. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192703.

9.Labarthe DR, Goldstein LB, Antman EM, Arnett DK, Fonarow GC, Alberts MJ, Hayman LL, Khera A, Sallis JF, Daniels SR, Sacco RL, Li S, Ku L, Lantz PM, Robinson JG, Creager MA, Van Horn L, Kris-Etherton P, Bhatnagar A, Whitsel LP; American Heart Association Advocacy Coordinating Committee, Council on Hypertension, Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, Council on Quality of Care and Outcomes Research, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, Council on Functional Genomics and Translational Biology, and Council on Epidemiology and Prevention. Evidence-Based Policy Making: Assessment of the American Heart Association"s Strategic Policy Portfolio: A Policy Statement From the American Heart Association. Circulation. 2016;133(18):e615-53. doi: 10.1161/CIR.0000000000000410.

10.Ashkan Shoamanesh, Sarah R. Preis, Alexa S. Beiser, Carlos S. Kase, Philip A. Wolf, Ramachandran S. Vasan, Emelia J. Benjamin, Sudha Seshadri, Jose R. Romero. Circulating biomarkers and incident ischemic stroke in the Framingham Offspring Study. Neurology 2016; 87:1206-1211.

11.Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group, Armitage JM, Bowman L, Clarke RJ, Wallendszus K, Bulbulia R, Rahimi K, Haynes R, Parish S, Sleight P, Peto R, Collins R. Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: a randomized trial. JAMA. 2010;303(24):2486-94. doi: 10.1001/jama.2010.840.

12.Bazzano LA, Reynolds K, Holder KN, He J. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;296:2720-6.

13.Martí-Carvajal AJ, Solà I, Lathyris D, Dayer M. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD006612. DOI: 10.1002/14651858.CD006612.pub5.

14.Kubota Y, Alonso A, Heckbert SR, Norby FL, Folsom AR. Homocysteine and Incident Atrial Fibrillation: The Atheroclerosis Risk in Communities Study and the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Heart, Lung and Circulation. 2018;S1443-9506(18)30122-7. Doi: 10.1016/j.hlc.2018.03.007.

15.Rafflenbeul W. Homocysteine—Risk factors or risk indicator? MMW Fortschr Med. 2005; 147(44):28-30.

16.Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, Coady S, D』Agostino RB Sr, Gibbons R, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology 2014;63(25 Pt B):2935–59.

17.Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). European Heart Journal 2012;33(13):1635–701.

18.Huo Y, Li J, Qin X, Huang Y, Wang X, Gottesman RF, et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA 2015;313(13): 1325–35.

19.Tolonen H，Mahonen M，Asplund K，et al. Do trends in population levels of blood pressure and other cardiovascular risk factors trends in stroke events? Comparison of 15 populations in 9 countries within the WHO MONICA Stroke Project. Stroke. 2002；33：2367-2375

20.Menotti A, Keys A, Blackburn H, et al. Comparison of multivariate predictive power of major risk factors for coronary heart diseases in different countries: results from eight nations of the Seven Countries Study, 25-year follow-up[J]. Journal of Cardiovascular Risk, 2015, 3(1):69.

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！