犬特發性慢性肝炎

CanineIdiopathic Chronic Hepatitis

犬特發性慢性肝炎

關鍵詞：

特發性、肝炎、犬、診斷、管理、預後

要點：

犬特發性肝炎較為常見，組織學上的分類為肝細胞自我凋亡或壞死、程度不等的單核細胞或混合性炎性細胞浸潤、肝臟再生與纖維化等為特徵。

臨床癥狀多為非特異性，但已知有品種、年齡、以及性別的傾向性。

臨床病理結果是非特異性的，不過通常會出現肝酶升高與肝功能不全；診斷需要進行肝臟活檢。

治療管理需要用到抗炎劑量的糖皮質激素以及其他的支持治療與對症治療，包括熊去氧膽酸、抗氧化劑、利尿劑、以及飲食控制等。

預後不一，但有多個預後判斷因素可供參考，特別是有無門脈高壓。

簡介

根據世界小動物獸醫協會（WSAVA）的肝臟標準化小組發表了犬肝臟疾病（包括慢性肝炎）組織學診斷的規範化標準，將慢性肝炎的組織學定義為：存在肝細胞自我凋亡或壞死（圖 1），單核細胞或混合性炎性細胞浸潤（圖2），肝細胞再生（圖 3）以及纖維化過程（圖 4）。1不過要明確的是，不同犬種之間的組織學外觀是有差異的。2,3

肝臟銅蓄積是犬慢性肝炎的一個很重要的病因。不過，對於大多數排除了銅蓄積的病例，就算給動物進行了完整的診斷檢查，有時也無法得知導致慢性肝炎的具體病因。我們把這些病例稱為特發性慢性肝炎。

本文將回顧有關犬慢性肝炎除了銅蓄積之外的其他發病機制、以及特發性犬慢性肝炎的臨床特徵、診斷髮現、和治療管理等的最新理論。

圖 1 一隻患有特發性慢性肝炎的拉布拉多犬的肝組織顯微照片，可見肝實質內有數個凋亡的肝細胞（箭頭所指；HE染色；×200倍視野）。

圖 2 一隻患有特發性慢性肝炎的英國史賓格犬的肝組織顯微照片，可見肝實質內有炎性細胞聚集（箭頭）。HE染色；×100倍視野。

圖 3 一隻患有特發性慢性肝炎的英國史賓格犬的肝組織低倍顯微照片，可見再生性結節對肝臟正常結構造成了破壞（箭頭；HE染色；×40倍視野）。

圖 4 一隻患有特發性慢性肝炎的杜賓犬的低倍顯微照片，可見顯著的纖維化（染色呈淺綠色）。Masson三色染色（×40倍視野）。

病理生理學

纖維化的形成是導致慢性肝病形成的一個關鍵的病理學變化，包括犬特發性慢性肝炎。4

肝臟星狀細胞，又稱作Ito細胞或貯脂細胞，在人和大鼠肝纖維化的形成過程中有很重要的地位，4-7有證據表明該細胞在犬的肝纖維化中也有一定的作用。8犬肝星狀細胞位於肝血竇中，即肝竇內皮細胞與肝細胞之間的區域。9

人肝纖維化的發病機制還會涉及到中性粒細胞、淋巴細胞、血小板、以及壞死的肝細胞所釋放的炎性介質7，但這些炎性物質在全肝臟疾病性纖維化中的作用還有待考究。

在膽汁淤積性肝臟疾病中，膽汁酸對細胞膜與線粒體膜的損傷在氧化損傷產生於細胞因子釋放的刺激中也有一定作用。10

肝臟內纖維化組織的形成可通過影響肝臟血竇的張力與血流量而導致肝內門脈高壓。5門脈高壓的形成可導致許多種慢性肝病的併發症，如腹水與胃腸道潰瘍等。

病因學

雖然犬慢性肝炎的已知原因有很多，但大多數犬患的都是特發性肝炎（病因未知的肝炎）。3,11,12

傳染性病因的記錄比較少，包括犬腺病毒I型13以及鉤端螺旋體屬14,15。雖然細菌，特別是起源於胃腸道的細菌，可導致犬膽道炎/膽道肝炎，19,20但尚不明確它們導致慢性肝炎的具體病因機制。

毒物與藥物反應通常會導致急性的壞死性肝炎，21某些藥物如苯巴比妥可導致慢性肝炎。22

有報道在某些品種的犬種銅離子代謝的缺陷可導致慢性肝炎的形成。這類疾病包括真性「銅存儲」疾病，這是一種由於原發的銅蓄積導致繼發性肝損傷的疾病，以及「銅相關性」疾病，在這種病中銅離子由於某些潛在的肝臟疾病（包括慢性肝炎）而繼發性蓄積。

銅存儲疾病最早是在30多年前在貝靈頓梗上報道的，23之後也曾報道於大丹犬24、杜賓犬25、以及拉布拉多犬26。

目前還沒有數據可 以有說服力地闡述犬慢性肝炎背後潛在的自體免疫機制的存在。

在某些慢性肝炎的犬種出現有低濃度的抗核抗體，有些犬的循環血液中有高濃度的肝細胞膜蛋白抗體。27在另一項研究中，21隻患有慢性肝炎的犬種有10隻存在有抗-肝細胞膜蛋白抗體。28近期有研究在尚未出現臨床癥狀的慢性肝炎杜賓犬的血漿中發現了抗肝臟蛋白質的自體免疫抗體。29少數患有慢性肝炎的杜賓犬存在有抗核抗體，30以及抗組織蛋白的免疫球蛋白G自體抗體。31

不過，所有的這些研究都不明確這些自體抗體是否就是疾病的原發病因，還是只是繼發的現象。

個體差異

犬慢性肝炎在英國比較常見，有屍檢報道呈發病率為12%。34

有多個報道稱有明顯的品種、年齡、以及性別傾向性，雖然這些傾向性可能會受到地理位置以及研究開展的屍檢的影響。

一項約20年前、在WSAVA發布慢性肝炎組織學診斷標準前進行的的針對瑞典犬只的研究表明，美國與英國可卡犬、西高地白梗、拉布拉多犬、杜賓犬、蘇格蘭梗犬等均有較高的慢性肝炎風險。35

在這項研究中，英國與美國可卡犬均有雄性的性別傾向性，平均年齡為5歲；而拉布拉多犬有雌性的性別傾向性，就診時的平均年齡為6.9歲。

近期的一項在英國進行的研究通過對比551個病例的個體信息來評估了慢性肝炎的品種傾向性。12

該研究中一共有61個品種，其中美國可卡犬、凱恩梗、大麥町犬、杜賓犬、英國可卡犬、英國史賓格犬、大丹犬、拉布拉多犬、以及薩摩耶犬均有較高的慢性肝炎風險（表 1）。

在這項研究中，所有品種患慢性肝炎的平均年齡為8歲（從7月齡到16歲不等），母犬與公犬的比例為1.5:1。

在日本，有報道母拉布拉多犬與杜賓犬有慢性肝炎的傾向性，平均年齡為8歲與7月齡。36

一項回顧性研究中，43隻患有特發性慢性肝炎的犬的平均年齡為7.7歲（從0.4~14.2歲不等），不過這項研究中沒有足夠的數據提示存在明顯的品種或性別傾向性。3

病史與體格檢查發現

肝臟有很非常高的功能性與結構性儲備，在出現極小臨床癥狀或還沒出現臨床癥狀的時候也可能出現了較顯著的正常肝組織損失。37肝臟在損傷後（只要不是十分嚴重的或持續性的損傷）也有非常高的再生能力，38在肝臟功能性儲備損失70%~80%以前是不會出現明顯的肝臟衰竭的。39

特發性慢性肝炎患犬的病史表現通常差異很大，且在起病期間常出現非特異性癥狀或比較隱匿的癥狀。最常報道的臨床癥狀包括食慾下降、嗜睡、體重減輕、嘔吐、以及腹瀉等。39,40某些患特發性慢性肝炎的犬可為無癥狀的，或可能會因「急性發病」而就診。2

臨床癥狀的持續時間也差異較大，在43隻患有特發性慢性肝炎的犬種，就診前疾病持續的中位時間為4.3周（從0.5~14.0周不等）。3

在一項101隻急性肝炎與慢性肝炎患犬的研究中，最常見的臨床癥狀為嗜睡（n=56）、厭食（n=56）、嘔吐（n=48）、多飲多尿（n=27）、以及腹瀉（n=23）。3

在一項研究中，68隻患有特發性慢性肝炎的英國史賓格犬中就診時的臨床癥狀包括嗜睡（n=31）、腹瀉（n=21）、以及多飲（n=21）。2在16隻患慢性肝炎的拉布拉多犬中，出現的臨床癥狀包括嘔吐（n=9）、嗜睡（n=8）、體重減輕（n=6）、食慾下降（n=5）、腹瀉（n=2）、以及多飲多尿（n=2）。41

體格檢查的結果同樣比較多變，可能取決於疾病的持續時間以及嚴重程度。

101隻同時患有急性與慢性肝炎的犬的體格檢查發現包括黃疸（n=24）、腹圍增大（n=21）、肝性腦病的癥狀（HE；n=22）、肝臟增大（n=17）、以及腹部疼痛（n=8）。3

68隻患有特發性慢性肝炎的英國史賓格犬的臨床檢查主要見黃疸（n=37）、高體溫（n=24）、較差的體況（n=23）、腹水（n=17）、以及腹部疼痛（n=9）。2

此外在特發性慢性肝炎患犬中也有記錄多種同期疾病的出現，涉及內分泌、腎臟、心血管、肌肉骨骼、皮膚、以及神經系統。2,3

臨床病理學

血清生化

對於懷疑特發性肝炎的犬，下一步就是臨床病理學檢查。檢查結果通常會包括肝酶水平升高，尤其是肝細胞損傷所導致的肝細胞酶釋放，即丙氨酸轉氨酶（ALT）與天冬氨酸轉氨酶（AST）。此外，鹼性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨醯轉移酶（GGT）等膽汁淤積標記物也會不同程度地上升。

這些臨床病例測試的絕對值有著很大的變化範圍，經常會有患犬有嚴重特發性肝炎但肝酶活性可能在正常範圍內的情況。

除了肝酶活性的升高外，由於纖維化的形成，特發性慢性肝炎患犬的肝功能會逐漸變差。

肝功能降低的標記物包括血清白蛋白、尿素、血糖、以及凝血功能的下降，而血清膽汁酸、血氨、膽紅素可能會升高。

當然，上面的這些測試對於犬特發性慢性肝炎就不具備特異性，因此我們應總是結合其他臨床與臨床病例發現來進行判讀。

下面是一些有關特發性慢性肝炎患犬生化指標的統計數據：

在患有特發性慢性肝炎的多個品種的犬的血清中，33隻犬中有32個出現了血清ALP水平升高（平均660U/L），17隻犬中有16隻出現了ALT升高（平均403U/L）。324隻犬中有14隻出現白蛋白下降（平均26.0g/L），8隻犬中有2隻血糖下降（平均4.9mmol/L）。35隻犬中有32隻膽汁酸升高（平均75.7μmol/L），7隻犬中有1隻犬出現靜息血氨升高（平均33.9μmmol/L）。

在68隻患有特發性慢性肝炎的英國史賓格犬中，所有的犬均出現了血清ALT與ALP升高，中位值分別為690與821U/L。2有75%與63%的病例分別出現了血清AST與GGT升高。有76%的病例出現靜息膽汁酸升高，中位值為87μmol/L，有69%的病例出現膽紅素升高，中位值為77μmol/L。有38%與22%的病例分別出現了白蛋白與尿素氮降低。

在24隻患有慢性肝炎的拉布拉多犬中，所有犬均出現了至少一個肝膽酶指標升高，包括ALP（n=21）、ALT（n=20）、AST（n=20）、GGT（n=9）。41分別有45%與21%的患犬出現了高膽紅素血症與低白蛋白血症，4個病例中有2個出現了餐前或餐後膽汁酸濃度升高，6隻犬中有1隻出現了高血氨血症。41

血液學

患有特發性慢性肝炎的犬可能會出現紅細胞的非特異性的數量與性質異常，同時可能會出現白細胞計數以及血小板數量的異常。

可能的紅細胞形態學的異常包括棘紅細胞與靶形紅細胞。

患有特發性慢性肝炎的犬可能會出現嗜中性粒細胞增多症，原因包括應激或炎性反應，此外還可能因為血小板扣留或血小板破壞增多而出現血小板減少症。

下面是一些有關特發性慢性肝炎患犬血液學檢查的統計數據：

在21隻患有特發性慢性肝炎的犬中，有11隻出現紅細胞壓積降低，平均為0.40L/L，10隻犬有4隻出現了血小板減少症，平均血小板計數為212×109/L。324隻犬中有11隻存在白細胞增多症（平均為14.8×109/L），同時有10隻犬出現了分葉狀中性粒細胞增多症。

在68隻患特發性慢性肝炎的英國史賓格犬中，平均白細胞數量為16.1×109/L，有77%的病例有白細胞增多症。2

在24隻患慢性肝炎的拉布拉多犬中，血液學結果包括白細胞增多（n=9）、淋巴細胞減少症（n=7）、中性粒細胞減少症（n=2）、核左移（n=2）、以及單核細胞增多症（n=2）。41平均紅細胞壓積為46%，有7隻犬出現了貧血（平均為31%；範圍為23%~35%）。有四隻犬出現了血小板減少症（平均128×103/mL；範圍67~177×103/mL），有1隻犬出現血小板增多症。

尿檢

特發性慢性肝炎患犬同樣會出現非特異性的尿液異常，包括由於多飲多尿、膽紅素尿、尿膽素原等所導致的尿比重降低。有時可能會出現尿結晶。

特發性肝炎患犬尿檢結果的數據比較少，不過在14隻患有多種原因導致的慢性肝炎的拉布拉多犬中，由7隻犬出現了膽紅素尿、3隻出現了不伴隨高血糖的一過性糖尿，2隻出現蛋白尿。41

凝血

肝臟在維持凝血方面有很重要的作用，特發性慢性肝炎所導致的肝功能下降可能會導致凝血功能的異常。肝細胞除了合成纖維蛋白原、凝血酶原、以及大部分的凝血因子外，還負責維生素K依賴性因子與蛋白質C的激活。42因此，在進行肝臟活檢之前必須評估凝血功能。

在人的慢性肝細胞疾病中，維生素K依賴性凝血因子的水平可能會出現下降，尤其是凝血因子VII與蛋白質C。43不過，在肝臟疾病與消耗性凝血不良的病例中可能會出現過度激活的情況，從而導致彌散性血管內凝血，這在人的晚期肝臟疾病中有所報道。43

在一項多種原因導致的犬慢性肝炎的研究中，儘管平均凝血酶原時間與活化部分凝血活酶時間都在參考範圍上限以上，但在慢性肝炎與肝硬化的犬中只有部分凝血酶原時間是顯著延長的。44和只患有慢性肝炎的犬相比，出現了肝硬化的慢性肝炎患犬的凝血因子II、V、VII、VIII、IX、X、XI的平均水平以及蛋白質C的水平均會偏低。44無論是慢性肝炎或出現了肝硬化的慢性肝炎，平均D-二聚體濃度均無顯著升高。44在34隻患有特發性慢性肝炎的犬中，有14隻出現凝血酶原時間延長（平均為10.1秒），12隻出現部分凝血活酶時間延長（平均17.1秒），8隻出現纖維蛋白原濃度下降（平均2.5g/L）。3在49隻患有特發性慢性肝炎的英國史賓格犬中，PT與APTT分別延長了24%與21%。2在21隻患有慢性肝炎的拉布拉多犬中有7隻出現APPT延長，9隻出現PT延長。41

診斷性影像學

診斷性影像學，包括腹部X光與超聲檢查，對於懷疑特發性肝炎的犬而言是十分重要的檢查方法，一般同時還會做其他的臨床病理學檢查。腹部X光可用於評估肝臟大小、位置、形狀、並檢查是否存在其他腹部病理表現。45

總的來說，慢性肝病患犬的肝臟的體積是會下降的，比如特發性慢性肝炎。

此外慢性肝炎患犬可能還會出現脾腫大以及門脈高壓。

對於出現了繼發於門脈高壓或低白蛋白血症的特發性慢性肝炎患犬，腹部X光的診斷意義比較有限，因為腹腔積液會遮擋腹部細節。

不過，X光評估對於特發性慢性肝炎的診斷而言敏感性和特異性都很差；肝臟在X光上可能不會出現異常，有時候就算是疾病很嚴重時也可能無太大異常。

報道了特發性慢性肝炎患犬的肝臟X光特徵的文獻很少，不過在一篇文獻中，33隻英國史賓格犬中有27隻表現為肝臟體積減少，有16隻出現脾腫大。2

超聲檢查也是檢查犬肝臟的方法之一，通過超聲我們可以評估肝臟的大小、形狀、回聲反射性以及回聲特性（回聲質地），這也是檢查有無影響到肝實質的病變的方法之一。

不過，超聲一般不適合單獨用於診斷，因為不同的肝臟疾病的超聲表現有很高的重複性，包括慢性肝炎。46,47

在近期的一項研究中，各種肝病診斷中的超聲表現均有十分大的差異性，包括肝炎，且該研究未能在超聲表現與診斷之間找到顯著的相關性。46

根據該研究，超聲對於各種原因導致的肝炎的診斷敏感性為48%，有10%的犬出現多發性低回聲性實質病變，有10%的表現為彌散性肝實質異質性。

在特發性肝炎的晚期階段——肝硬化時，肝臟可能會變得體積減小、邊緣不規則；過度肝纖維化通常會導致肝回聲反射性的彌散性升高，同時一般會有低回聲的再生性結節分散地分布在肝實質中，並凸出肝臟邊緣。48

門脈高壓是肝纖維化的常見繼發表現，可導致腹水、以及獲得性門體靜脈分流的形成，後者有時會在超聲檢查中偶然發現。

在67隻患有特發性與銅相關性慢性肝炎的犬中，有15隻未出現任何的超聲異常，有26隻的肝臟大小正常，26隻肝臟體積減小，8隻肝臟體積增大。3 有27隻犬的肝臟結構正常，有31隻為肝臟結構不規則，有11隻的肝臟回聲反射性增強。有16隻犬的肝臟中存在結節性結構，有18隻出現了腹水。

在68隻患有慢性肝炎的英國史賓格犬中，有49隻出現肝臟體積減小，其餘的肝臟體積正常。2有62隻犬的肝臟實質回聲特性存在異常（與脾臟回聲相比），其中有12隻為低回聲，10隻為高回聲，40隻為低回聲與高回聲混合出現。有6隻犬在超聲檢查下的肝臟未見異常。

組織病理學

臨床上不能根據個體特徵、病史、體格檢查、臨床病理學檢查、或診斷性影像學檢查來對特發性慢性肝炎進行確診。在一些病例中，我們可以做出初步診斷，但診斷的金標準仍是肝組織的組織病理學檢查。

組織病理學檢查可以主觀地描述炎症的嚴重程度、並主觀地評估纖維化的程度；這些因素可能具有一定的預後與治療價值。

對於慢性肝炎，組織病理學是排除嚴重銅蓄積這一病因的重要方法。

肝臟組織學同樣也可給我們提供重要的信息以幫助我們實施最合適的治療方法；如果沒有活檢，則特發性慢性肝炎的治療好的話是非特異的，差的話可能就讓我們無法達到治療的目標。

肝組織採樣的方法有很多種，具體選擇哪些方法要看臨床醫生的偏好、設備、醫生的技術水平、費用、以及動物的臨床穩定性。

肝臟細針抽吸的細胞學檢查對於特發性慢性肝炎而言診斷精確性十分有限，因此並不建議進行肝臟細胞學檢查。49,50

這是因為肝臟結構在診斷分類中的重要性，而且抽吸時有可能會抽不到炎性細胞，因為部分區域是纖維化的、或者炎性細胞的分布是不均勻的。

在一項研究中，20隻犬的細胞學檢查中只有5隻準確診斷了炎性肝病。50

嚴重的凝血不良是肝臟活檢的唯一絕對禁忌證。

組織病理學檢查須遵從WSAVA肝臟標準化組織所發表的標準。1

肝臟組織檢查中所使用的標準組織染色方法為蘇木精和伊紅染色（HE），但針對某些特定特徵時可考慮使用額外的染色方法，例如Masson"s 三色法（結締組織）、普魯士藍（鐵蛋白）、Fouchet法（膽色素）、以及過碘酸-希夫法（多糖）。

此外，為了排除原發性銅蓄積這一慢性肝炎的可能病因，還應進行銅離子的特異性組織染色方法，如紅氨酸或羅丹寧，尤其是銅相關性肝病多發的品種。

雖然細菌不太像是慢性肝炎的主要病因，但在做出特發性肝炎的確診之前，我們也應對膽汁或肝臟組織進行細菌培養。

熒光檢查也可被考慮用於鑒別肝內細菌感染性慢性肝炎。53

組織病理學檢查的發現取決於疾病的持續時間以及嚴重程度。

慢性肝炎患犬的肝臟中浸潤的炎性細胞的特徵性不高，這主要是因為目前還沒有犬特異性試劑的原因。

在一項研究中，慢性肝炎患犬的肝臟組織中發現有大量的CD3+淋巴細胞，8不過這種情況的病因尚不明確。這些細胞與退化的肝細胞距離十分近，而且研究注意到肝壞死與肝門/肝小葉CD3+淋巴細胞的數量之間有正相關關係。

一項研究同樣對慢性肝炎患犬治療前後的肝臟T淋巴細胞表型就行了研究。54在治療前，肝臟中有大量的CD3+淋巴細胞，且CD4+/CD8+的比例很高，在治療後，CD3+淋巴細胞的浸潤減少，CD4+/CD8+的比例也開始下降。

在患有特發性慢性肝炎的英國史賓格犬中，主要的炎性細胞類型為淋巴細胞，其次為漿細胞。2在這68隻史賓格犬中有45隻存在中性粒細胞炎性細胞浸潤，但中性粒細胞的數量總是要少於淋巴細胞。炎性細胞浸潤在肝門區域與整個肝實質中均有出現。在該研究中，網狀纖維染色發現所有犬均有纖維性結締組織增多的表現，有38隻犬出現橋接纖維化，其中有22隻出現肝硬化。出現橋接纖維化的病例同時還出現有門-門（n=30）、門-中心（n=24）、以及中心-中心（n=18）纖維化。

在24隻患有各種原因導致的慢性肝炎的拉布拉多犬中，所有犬均有輕微至中度的淋巴細胞浸潤或巨石細胞浸潤，在肝門區域最為顯著。41有13隻犬同時還有中性粒細胞浸潤，有21隻犬出現退行性肝細胞變化。有21隻犬在HE染色下出現纖維性組織增多的表現，在Masson三色法染色切片下，有6隻犬有橋接纖維化，4隻犬有肝硬化。在43隻患有特發性慢性肝炎的犬中，有23隻出現肝硬化，包括有7隻犬出現巨結節性肝硬化。3

治療管理

由於特發性肝硬化的病因學尚不明確，因此還沒有特異性的治療方法。不過，非特異性的治療方法看上去可以給患病動物的生活質量帶來很大的改變並延長其存活時間。

肝細胞的再生儲備能力十分強，因此早期診斷與治療可能可以逆轉疾病的機制。特發性慢性肝炎的治療終點在於抑制纖維化，如果我們放任肝纖維化不斷發展，它將最終影響到肝臟的功能。

治療的目標在於緩解肝臟疾病的臨床癥狀，包括腹水、胃腸道潰瘍等，而且肝性腦病也是特發性慢性肝炎患犬治療方案中的一個重要部分。

此外，細緻的飲食管理也十分重要。

不幸的是，有關犬特發性慢性肝炎中常用藥物的臨床療效與葯代動力學的控制試驗比較少。因此，我們目前許多的治療管理方案要麼是來源於人的肝病學、獸醫的臨床經驗、或來自於低質量的獸醫臨床研究與軼事報道。

糖皮質激素

糖皮質激素有抗炎、免疫調節、以及抗纖維化的作用。55

糖皮質通過降低炎性細胞的前列腺素與白三烯釋放從而具有較強的間接抗纖維化作用，通過抑制信使RNA與酶類而具有較弱的間接抗纖維化作用。

不過，糖皮質激素並非沒有副作用，在一些特發性慢性肝炎患犬中這些副作用可能還會十分嚴重甚至致命。

糖皮質激素的副作用包括增加蛋白質分解代謝、水瀦留、胃腸道潰瘍、以及感染風險增加。

在出現橋接纖維化或肝硬化的犬中應慎用糖皮質激素，因為肝纖維化或肝硬化可能伴隨有門脈高壓、腹水、和/或胃腸道潰瘍。

評估糖皮質激素在特發性慢性肝炎患犬中的應用的研究比較有限。

在一項早期研究中，151隻慢性肝炎患犬被給予了2.2mg/kg/d，連用7~14天的口服潑尼松龍，和未治療的犬相比存活時間顯著延長。56此外，有些犬的肝病還得到了完全的消退，且後續沒有複發。

不過，這項研究是一項回顧性研究，各項條件均未被控制，因此我們不清楚有多少只犬符合目前的WSAVA標準可被診斷為特發性慢性肝炎。

在一項稍近期的研究中，36隻患有特發性慢性肝炎的犬被寄予了1mg/kg/d口服至少6周的潑尼松龍治療，後續回訪中有11隻犬的肝炎完全消退，有8隻犬出現了臨床癥狀複發，有17隻犬未被完全治癒。57

在一些特發性慢性肝炎患犬的回顧性研究中也有報道相關糖皮質激素的使用，不過使用的劑量差別較大，且大多數的犬還接受了其他藥物的治療，因此很難對糖皮質激素的結論進行總結。2,3,41

這些研究的結果支持糖皮質激素在慢性肝炎患犬中的使用。

在作者的觀點看來，若活檢發現有持續性的炎症且伴隨有輕度到中毒的纖維化，則糖皮質激素適用於特發性慢性肝炎的治療。

潑尼松龍是最常用的糖皮質激素（和潑尼松相比），因為後者需要經過肝臟代謝為潑尼松龍。

理想劑量尚不明確，此外由於尚無證據表明犬慢性肝炎中有免疫介導性機制，因此也不需要使用免疫抑製劑量的糖皮質激素。此外，免疫抑製劑量可能會伴隨有更嚴重的副作用。建議劑量為1mg/kg/d口服。

此外，特發性慢性肝炎患犬中糖皮質激素的用藥持續時間、劑量降低的方法等也上不明確。

在人類病例中，糖皮質激素需要在疾病消退後繼續使用至少6個月，有些病例甚至還需要終身使用。

臨床上我們很難評估患犬的肝炎是否已經消退，特別是糖皮質激素還會誘導肝酶升高，在臨床病理檢查上會誤導我們對疾病的跟蹤檢查。重複進行肝臟活檢對後續跟蹤有較大的幫助，不過臨床上還比較少這麼做。

因此，治療的持續時間主要還要根據經驗判斷，有的動物還是需要終身治療。在這些情況下，我們要儘可能降低每天的激素用量。有少數的研究數據建議在犬特發性慢性肝炎中使用其他的免疫調節藥物，如硫唑嘌呤與環孢黴素等。

抗纖維化藥物

詳細地講，特發性慢性肝炎中不斷惡化的纖維化最終可導致肝功能下降，這也是許多肝臟疾病晚期的結局。到目前為止，也沒有很多的治療方法可以抑制炎性細胞因子的作用，例如轉化生長因子-β對肝臟星狀細胞的作用就是纖維組織形成的主要刺激。抑制纖維化的首要方法是治療潛在的疾病機制，這也是為什麼抗炎藥物適用於治療管理犬特發性慢性肝炎的原因。

除了糖皮質激素的抗纖維化作用外，有報道一些其他藥物也具有較弱的直接或間接抗纖維化作用，包括鋅以及維生素E。

秋水仙素是一種更為特異的抗纖維化藥物；這是一種可與β-微管蛋白相結合的生物鹼，從而可抑制微管的自我組裝與聚合，並可干擾多種細胞功能。58此外，秋水仙素可調節趨化因子與前列腺素的合成，抑制中性粒細胞與內皮細胞黏附分子，並最終降低中性粒細胞的脫粒作用、趨化性、以及吞噬作用，從而降低炎症的起始與擴大過程。59

儘管在人醫中秋水仙素一直以來都被用作肝臟抗纖維化藥物，但最近的大型臨床研究表明秋水仙素似乎並沒有那麼有效，因此目前人們還在積極尋找其他有效的抗纖維化藥物。60有關秋水仙素在犬中應用的研究十分有限，61,62

秋水仙素在犬特發性慢性肝炎中的應用更是只有軼事報道。其副作用相對比較常見，包括骨髓抑制、神經性癥狀、厭食、腹瀉等。因此，作者並不建議在犬特發性慢性肝炎的治療管理中使用秋水仙素。

熊去氧膽酸

熊去氧膽酸（UDCA）是膽道系統中的一種天然親水性膽汁酸，也可以被人工合成。

熊去氧膽酸對肝臟無毒性，但親水性較低的膽汁酸如石膽酸則對肝臟有很高的毒性。

膽汁酸的毒性主要在於介導肝細胞凋亡、擾亂線粒體電子傳遞鏈並導致自由基的形成與細胞的氧化損傷。

熊去氧膽酸對肝臟的優點在於可預防細胞進入凋亡狀態，且可預防線粒體損傷，其作用機制可能是置換有毒性的疏水性膽汁酸。63-65

熊去氧膽酸也是利膽葯；可刺激膽汁流動。

此外，熊去氧膽酸還可降低免疫球蛋白與白介素的合成，並可抑制肝細胞表達主要組織相容性複合物-1，從而具有一定的免疫調節作用。

研究表明熊去氧膽酸還可促進谷胱甘肽（GSH）的生成，從而具有額外的抗氧化作用。

儘管熊去氧膽酸在獸醫中的應用似乎十分廣，但有關其在犬中療效的研究比較少。有一個單個病例報告，這是一隻繼發於疑似特發性慢性肝炎的嚴重膽汁淤積的患犬，只使用了熊去氧膽酸治療。66在這隻犬中，治療了7個月後血清肝酶水平、膽固醇濃度、總膽紅素水平都下降了。除了這些改善外，血清膽汁酸的成分也從原來的疏水性、毒性、內源性膽汁酸轉變為現在的毒性較低的親水性膽汁酸。

儘管有一些犬特發性慢性肝炎的回顧性研究也是用了熊去氧膽酸，但這些研究中患犬一般還接受了多種藥物治療，因此我們難以確定這些研究中熊去氧膽酸的特定療效具體如何。

在15mg/kg/d口服的劑量下，熊去氧膽酸比較安全，且沒有報道有任何副作用。由於大多數特發性慢性肝炎的犬都有不同程度的膽汁淤積，因此熊去氧膽酸會比較有所幫助，因此建議會在所有的病例中都使用熊去氧膽酸。

抗生素

由於特發性慢性肝炎的病因學並不涉及細菌感染，因此總體來說抗生素治療並非必須的。不過，由於慢性肝臟疾病中網狀內皮細胞功能受到影響，67因此特發性慢性肝炎可能會出現細菌感染的繼發症。

在特發性慢性肝炎中，抗生素主要用於出現了肝性腦病的時候，後者可能繼發於門脈高壓與獲得性門體靜脈分流。如果有肝性腦病的癥狀，可以口服抗生素以抑制腸道中的產脲酶細菌的菌群數量，通常還會使用乳果糖以達到協同作用。68

可有效針對厭氧微生物的抗生素包括阿莫西林、甲硝唑、新黴素等。和新黴素相比，甲硝唑與阿莫西林的有點在於可以吸收進入血液循環，從而可能可以預防菌血症的出現。

抗氧化劑

氧化應激與活性氧類對細胞的損傷也是一個很重要的疾病機制。

自由基可從周圍的分子攝取電子，從而對蛋白質、脂質、以及DNA造成氧化損傷。

在肝臟疾病中，由於炎症的作用、血流量降低、以及返流的膽汁酸造成的線粒體損傷等原因，可使肝臟的氧化應激增加。谷胱甘肽是正常細胞針對氧化損傷的保護性機制之一。

抗氧化劑包括維生素C、維生素E、水飛薊素（水飛薊賓或水飛薊提取物），以及S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMEe）。

犬一般可自主合成維生素C與維生素E，但不清楚在犬特發性慢性肝炎中是否會出現這兩種維生素的缺乏，因此額外補充可能會有一定的幫助。

水飛薊素是較強的自由基清除物，可增強正常細胞針對氧化損傷的保護機制。

在實驗性實驗室動物研究中，有證據表明水飛薊素可保護動物不受毒素介導性肝臟損傷，如對乙醯氨基酚。70

鵝膏毒蕈中毒患犬的病例報告表明，靜脈注射水飛薊素具有一定的治療效果。71

SAMe存在於肝細胞中，是半胱氨酸的前體物質，後者是谷胱甘肽的氨基酸之一。因此，SAMe在氧自由基保護機制中也有很重要的作用。

SAMe是由蛋氨酸合成的，這一過程受肝細胞中的SAMe合成酶所激活。因此在肝臟疾病中，SAMe與谷胱甘肽的合成可能會減退。72因此給予外源性SAMe可以恢復肝臟細胞中的谷胱甘肽水平。

在許多生化反應中SAMe也是一個很重要的酶，包括轉甲基作用、轉硫作用、以及氨基丙基化作用，因此也是調節肝細胞生長、死亡、以及分化的一個很重要的代謝物質。73

許多犬營養保健品中都有SAMe，這些保健品通常還含有其他抗氧化劑，包括水飛薊素。

研究表明SAMe與水飛薊素合用可以降低潑尼松龍的促氧化作用74並可緩解接受了洛莫司汀治療的犬只的肝酶升高程度。75

尚無臨床控制研究對犬特發性慢性肝炎中SAMe的療效進行報道，在人的慢性肝病中有關SAMe療效的研究也比較有限。76

由於特發性慢性肝炎中有氧化應激與氧化損傷的可能性，且目前沒有報道稱治療劑量的SAMe與水飛薊素有任何的副作用，因此作者有時會在犬特發性慢性肝炎中合併使用SAMe與水飛薊素。

利尿劑

患有特發性慢性肝炎並繼發有腹水形成的犬可能需要利尿治療。腹水通常是繼發於門脈高壓而出現的，不過有些動物會出現低白蛋白血症，後者也會導致腹水的形成。77

門脈高壓的形成原因包括肝內阻力增加，同時門靜脈血流量增加。

肝內阻力增加的原因包括：纖維化組織增加、血竇內皮細胞功能障礙所導致的肝內血竇無法正常遲緩、以及肝內血管分流。

在肝內阻力增加時，液體流向間質腔，當局部淋巴管的不足以排除液體時就會發生腹水。若門脈高壓同時還伴隨有內臟血管舒張，則腹水形成會進一步惡化。最終由於液體蓄積在腹腔而導致系統性動脈壓下降，並激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統。RAAS的激活可進一步導致液體瀦留以及更嚴重的腹水。

對於那些因門脈高壓而出現腹水的特發性慢性肝炎患犬，可以選用螺內酯，一種醛固酮抑製劑，起始劑量一般為2mg/kg/d口服。

螺內酯在人中的活性起效時間比較慢，需要長達14天才能形成利尿效果；在特發性慢性肝炎患犬中可能也是如此。在螺內酯無效、或者需要更快地緩解腹水的情況下，也可以使用呋塞米（1~2mg/kg 口服 q12h）。

不過，在人的腹水中使用呋塞米治療會導致更多的併發症，尤其是電解質紊亂，如低鉀血症。

飲食管理

在特發性慢性肝炎患犬中，合適的飲食管理和藥物治療一樣重要。每個病例的情況都不一樣，因此我們要根據每個病例的實際情況調整飲食，因此臨床醫生不能有「萬能的飲食方案」之類的想法。

尚沒有研究對特發性慢性肝炎患犬的能量需求或飲食成分進行評估，目前的飲食建議主要根據經驗來源於人醫的研究，大多數的研究都是基於出現了肝性腦病併發症的晚期肝病病例。78

目前來看，過去許多特發性慢性肝炎患犬的飼餵都是不太恰當的，過度地限制了蛋白這的攝入，這可能會抑制肝臟的再生並導致蛋白質-卡路里營養不良。

在人的慢性肝病中，研究表明負性蛋白質與能量平衡與異常的免疫反應、敗血症、以及死亡均有關聯。79如果嚴重肝病患犬的能量與蛋白質代謝與人類患者的類似，這這些動物實際上需要更多的蛋白質，可能是正常維持量的2~3倍。80

表 2總結了一些犬特發性慢性肝炎飲食管理中的重要考慮。

預後

特發性慢性肝炎的預後差別相當大，且取決於多種因素，尤其是疾病的所處階段。43隻特發性慢性肝炎患犬的預估中位存活時間為18.3月，範圍從~49個月不等。3在患有慢性肝炎的拉布拉多犬中，中位存活時間為12.5月（範圍從1天到88月不等），41而在英國史賓格犬中中位存活時間為6.3月（範圍從1天到40.3天不等）。2在人中，嚴重肝纖維化與肝硬化的出現強烈預示著存活時間的下降，而橋接纖維化的存在是犬慢性肝炎（各種病因）存活時間縮短的預測指標之一。56是否有腹水是犬慢性肝炎的另一項重要的預後指標；從臨床癥狀開始出現到死亡的時間約為2個月，而相比之下沒有出現腹水的動物約為33個月。81臨床病理學指標的範圍同樣與慢性肝炎患犬的存活時間縮短相關，包括PT延長、APPT延長、血小板減少症、低白蛋白血症、高膽紅素血症、以及高膽紅素血症。不過，在給特發性慢性肝炎患犬判讀這些指標時要謹慎一些，因為預後還取決於很多的因素。

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