June和Sadelain發表NEJM綜述：CAR-T治療成就和展望
黃河?，張鴻聲?*
? 浙江大學醫學院附屬第一醫院；?同濟大學醫學院
*通訊作者
編者按
嵌合抗原受體治療（chimeric antigenreceptor T cell，CAR-T）已於2017年被美國FDA批准，針對CD19靶標治療複發、難治性急淋和瀰漫大B淋巴瘤。因其常規治療無法比擬的療效和臨床前景，CAR-T療法近5年成為目前全球腫瘤治療研發和轉化的熱點。2018年7月5日《新英格蘭醫學雜誌》發表了這一領域的最新綜述[1]。該綜述罕見地由兩位在美國不同研究機構的CAR-T治療研發和臨床轉化先驅聯合撰寫。其中紀念斯隆·凱特琳癌症研究中心的Michel Sadelain對CAR-T治療的早期研發做出過重要貢獻，是首位發展出攜帶CD28共刺激信號第二代CAR的科學家[2]，並一直引導著這一領域的科研前沿。最近，Sadelain實驗室又發現了CAR-T治療中發生細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome, CRS)的新機制[3]。雖然Carl June團隊發展出攜帶4-1BB共刺激信號第二代CAR的早期技術來源於另外一個研究機構[4,5]，但他們針對B細胞白血病的治療最早在臨床上獲得成功[6]，經他們治療的女孩Emily已成為CAR-T治療白血病成功的里程碑（點擊閱讀）。
在此，《NEJM醫學前沿》邀請了曾在Sadelain實驗室從事基因及細胞治療研究的張鴻聲教授以及浙江大學醫學院及其附屬第一醫院的血液病專家黃河教授撰寫述評。我們將於7月13日在APP和官網發布NEJM獨家授權的綜述全文中譯。
這篇綜述在腫瘤的過繼性細胞治療乃至於免疫治療的大範疇之內，針對CAR-T治療的基本原理，臨床研究結果和發展方向進行了概括性的總結。首先，作者認為過繼性細胞治療之所以在癌症治療上獲得成功，主要是因為這一治療無需調動患者的主動免疫，因而對已有免疫缺失的癌症患者具有療效。2017年10月被美國FDA批准的CAR-T治療是採用基因修飾T細胞構成的、最有希望治癒腫瘤的新型治療手段。
CAR-T來龍去脈
過繼性細胞治療是指回輸淋巴細胞以治療腫瘤，其最早的臨床應用是在上世紀八十年代採用自體腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）治療轉移性黑色素瘤患者，及其採用異體供者淋巴細胞回輸治療複發性白血病患者[7,8]。上世紀九十年代發展出的基因轉導技術使基因修飾T細胞表達特異性T細胞受體及其CAR成為可能[9]。與傳統的小分子和抗體類抗腫瘤藥物不同，CAR-T細胞是活的細胞藥物，回輸後可在體內擴增並長期持續生存。
最近被美國FDA批准的兩個CAR-T細胞治療是屬於含有CD28或4-1BB共刺激信號的第二代CAR技術，並且都是針對CD19這一B細胞特異性靶標。這主要是因為CD19在B細胞白血病和淋巴瘤都具有廣泛的表達，並且因為CD19局限於B細胞的表達，這一治療造成的B細胞缺乏症也可以通過免疫球蛋白進行有效的治療。在白血病和淋巴瘤的小鼠動物實驗上，單次回輸CD19特異性CAR-T細胞就可以有效地清除腫瘤細胞。在臨床試驗方面，僅在美國就有超過上千位病人接受過靶向CD19的CAR-T細胞治療，主要針對複發難治性B細胞惡性腫瘤，包括急淋，慢淋和非霍基金淋巴瘤，並取得優異的療效。
圖釋：CAR和T細胞受體的結構。
除目前最成功的靶向CD19 CAR-T細胞治療之外，針對CD19陰性複發的問題，靶向CD20和CD22的CAR-T細胞治療及聯合其中兩個靶標的雙特異CAR-T細胞治療也在多個臨床研究中進行。最近，由本述評作者之一參與的研究由北京博仁醫院潘靜主任在歐洲血液年會上口頭報道。該研究採用人源化CD22 CAR-T細胞治療15例難治複發B-ALL患者，獲得了80%完全緩解率，其中大部分患者接受過CD19 CAR-T細胞治療[10]。
在多發性骨髓瘤治療上，針對BCMA靶標的CAR-T細胞治療是下一個熱點，目前有多個臨床試驗正在進行。在急性髓性白血病的治療上，針對包括Lewis Y antigen, CD123和 folate receptor β等3個靶標的臨床試驗已經開始。
對CAR T細胞療法的應答。*
*ND表示未測定。**表中所示參考文獻為原文序號。
CAR-T相關不良事件
與其他癌症治療相同，CAR-T細胞治療也伴隨著副作用，包括B細胞缺乏症這一靶標正確、非腫瘤殺傷的副作用，及其細胞因子釋放綜合征。目前看來，細胞因子釋放綜合征的嚴重程度與在治療時骨髓里的腫瘤負荷相關[11,12]。與靶向CD19的CAR-T細胞治療相同，針對多發性骨髓瘤B細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA或CD269）的CAR-T細胞治療也同樣有細胞因子釋放綜合征，並且兩者都可以發生神經毒性癥狀[11-13]，嚴重時可發生腦水腫[14,15]。細胞因子釋放綜合征的發生與T細胞激活和包括IL6和INFγ等細胞因子的大量釋放相關。最新研究表明，患者體內的單核和巨噬細胞可能也參與了這一綜合征的發生[3,16]。目前，嚴重細胞因子釋放綜合征的臨床處理主要有IL6受體拮抗劑托珠單抗（tocilizumab）和糖皮質激素。由於這一治療採用了整合型病毒載體，其安全性一直都是臨床治療關心的問題。在這一點上，上千例病人已經回輸過T細胞受體或者CAR修飾的T細胞，至今為止尚無一例發生基因插入引起的癌變問題。
已報道的CAR-T細胞毒性作用。
合成生物學助力CAR-T
細胞基因工程和合成生物學的結合給增強T細胞功能提供了廣闊的空間，從而可以增強這一治療的長期有效性和安全性。例如，聯合靶向或可邏輯調控CAR-T細胞治療可以通過只識別兩個靶標之一或只有雙靶標同時存在才能有效地殺傷腫瘤[9,17]。T細胞可以通過表達共刺激配體或分泌細胞因子進入腫瘤微環境[18-20]。T細胞的安全性還可以通過可調控自殺基因如可誘導半胱氨酸蛋白酶9（caspase 9）和表達部分表皮生長因子受體得到增強。隨著基因編輯技術的發展，特別是CRISPR/Cas9技術的出現使CAR可以從T細胞受體位點表達，並通過延緩T細胞耗竭起到增強腫瘤殺傷的作用[21]。
中國CAR-T有望超越美國
作為第一個獲得美國FDA商業許可的基因治療，CD19 CAR-T細胞治療的成功有非常重要的歷史意義。如何增強這一治療的療效使患者獲得長期完全緩解，以及減輕這一治療的副作用，特別是嚴重細胞因子風暴，是目前急需解決的問題。同時，CAR-T細胞治療有望在其他血液腫瘤特別是多發性骨髓瘤的臨床研究中獲得成功。在治療實質性腫瘤上，CAR-T細胞治療如能解決靶標的選擇和腫瘤的進入問題，也有希望在不久的將來有所突破。
目前，全球在ClinicalTrials.gov上登記的CAR-T細胞治療臨床試驗已達250多個，正在進行的臨床試驗主要在中國和美國。由於多年經濟持續發展和對創新創業的大力支持，在CAR-T細胞治療這一國際前沿領域上，中國的臨床試驗數目已經超過美國（中國：150；美國：79）。可以展望，CAR-T細胞治療這一領域剛剛開始，以CAR-T細胞治療為代表的腫瘤免疫治療會在癌症治療中起到越來越重要的作用。
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