Nature：科學家開發出有效治療自發性炎性疾病的特殊小分子化合物

近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自瑞士洛桑聯邦理工學院(EPFL)的研究人員通過研究發現，兩種小分子化合物或能有效阻斷機體先天性免疫系統的中樞通路，從而或能為治療自發性炎症疾病提供新的思路和希望。

圖片來源：National Institutes of Health

先天性免疫系統是機體抵禦外來病原體的第一道防線，免疫細胞能快速識別外來的病毒或細菌，並且快速消滅這些外來者；作為檢測病原體是否存在的關鍵策略，先天性免疫系統中的免疫細胞能夠利用特殊的受體來鑒別微生物的DNA，隨後激活STING蛋白的表達，STING即干擾素基因刺激因子(Stimulator of interferon genes)，一旦被激活，STING就會開啟基因的表達，幫助細胞抵禦感染性病原體的入侵。

儘管如此，先天性免疫系統還會將矛頭指向機體自身，誘發一系列疾病，比如所謂的自發性炎症疾病，儘管目前研究人員已經對參與先天性免疫系統功能發揮的分子進行了深入研究，然而開發靶向作用特殊分子的藥物對於他們而言仍然面臨著巨大挑戰。這項研究中，研究人員通過研究開發出了特殊的新型化合物，其能夠特異性地結合STING，並且有效阻斷其活性，研究者利用一種篩選試驗來尋找能抑制STING接到的細胞激活的特殊分子，隨後他們篩選出了兩種獨立的化合物系列，其能夠阻斷人類和小鼠細胞中STING的功能。

為了闡明這些化合物的作用機制，研究人員突變掉了組成STING的氨基酸，以此來尋找到底化合物能夠靶向作用哪些氨基酸，結果研究人員鑒別出了一種保守的跨膜半胱氨酸，其能夠被化合物不可逆地結合，作為相互作用的結果，特殊的半胱氨酸殘基不再會接受十六烷醯化（palmitoylation），十六烷醯化是一種翻譯後修飾過程，其能將棕櫚酸吸附到STING上。

儘管目前研究人員並不清楚與STING活性相關的化學過程，但他們觀察到，當在實驗過程中激活STING時，其就會組裝成為一種多聚體簇，這就是一種十六烷醯化效應；此外，研究者還發現，十六烷醯化作用能幫助STING在先天性免疫反應過程中扮演關鍵角色，這或許就能提供一種潛在的靶點，來阻斷自發性炎性疾病過程中STING的活性。

隨後研究人員進行了概念驗證性的臨床前研究來檢測他們所開發的化合物對於自發性炎性疾病的效應，他們利用化合物來治療攜帶突變能夠激活STING的小鼠，這類小鼠機體能夠產生一種與人類機體出現的非常相似的自發性炎性疾病。結果表明，利用兩類化合物中的任何一類都能夠明顯降低小鼠的病理學特性，利用小分子化合物對培養的人類細胞進行體外試驗表明，化合物能夠有效阻斷人類版本的STING的功能，從而就支持了這種化合物在人類機體中的潛在作用，然而後期研究人員還需要進行臨床試驗來進一步證實這些效應。

最後研究者Andrea Ablasser表示，我們的研究闡明了一種靶向作用STING的新機制，後期或能幫助我們開發抗STING療法來治療自發性炎性疾病；除了特定的單基因自發性炎性疾病綜合征外，機體的先天性免疫系統還能夠參與炎性腸病等多種疾病的發生，因此後期研究人員還需要投入大量精力來深入研究STING在人類疾病中所扮演的關鍵角色。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Simone M. Haag, Muhammet F. Gulen, Luc Reymond, et al.Targeting STING with covalent small-molecule inhibitors. Nature (2018). DOI:10.1038/s41586-018-0287-8

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