慢性乙型肝炎：抗病毒治療減少肝癌的發生了嗎？

作者：江蘇大學附屬鎮江三院 譚友文

導讀

乙肝病毒自然史研究顯示，在未經治療的患者中，在非肝硬化患者HCC年發生率為0.3%-0.6%，代償期肝硬化患者HCC年發生率為2.2%-3.7%。

慢性乙肝抗病毒的目的

慢乙肝的治療目的是最大限度地長期抑制HBV，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其併發症的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。由於HBV只是抑制不能清除，大量的慢性乙肝患者在專科醫生的指導下走上了漫長的抗病毒的道路，肝細胞癌作為慢性乙肝病毒感染的終極事件，對患者，對醫生而言，那麼抗病毒減少肝癌的發生了嗎？降低多少呢？

要回答這個似乎理所當然的問題，並不容易！

為什麼難回答

原因一，患者進展至HCC的風險存在較大的變異性，主要受宿主免疫應答的影響。對於未經治療的CHB患者，肝硬化的5年累積發病率為8%~20%，在這些肝硬化患者中，5年累積肝臟失代償的幾率達到20%。肝硬化患者中，HCC的年發病率為2%~5%。

對於確診為慢性乙型肝炎的患者，即使接受有效的治療，仍存在發展為HCC的風險。因為HCC的發生與宿主存在一種或多種風險因素相關，如：肝硬化、慢性肝臟壞死性炎症、年長者、男性、非洲裔、酗酒、合併其它慢性病毒感染或者合併HIV感染、糖尿病或者代謝綜合征、吸煙、陽性家族史和/或HBV特性（高HBV DNA和/或HBsAg水平，HBV基因型C>B，特定突變）等。存在這些因素的患者進展至HCC的風險較高。

原因二，要回答這個問題需要科學的嚴謹的多中心配對研究，這太難啦，很可能永遠不會有，這需要前瞻性的配對抗病毒和不抗病毒的長期研究，這是倫理所不允許的。

現有的研究數據

但還是有很多優秀的科學家做了大量工作回答了這個問題。

來自日本的一項配對研究中，抗病毒組共316例患者，未抗病毒的患者316例。抗病毒組平均觀察3.3年，未抗病毒組隨訪7.6年。結果顯示，抗病毒組和未抗病毒組的3年、5年HCC發生率分別為1.2%，3.7% vs 7.2%和13.7%；肝硬化組中，ETV抗病毒與未抗病毒比較，5年HCC發生率為7.0%和38.9%；非肝硬化組中，抗病毒與未抗病毒的5年HCC發生率分別為2.5%和3.6%。顯然抗病毒可以降低HCC的發生。

第二個來自中國香港的大病例研究，ETV抗病毒組共1446例（非肝硬化984例，肝硬化482例），平均隨訪3年；未抗病毒424例（非肝硬化355例，肝硬化69例），平均隨訪9.5年。結果顯示，抗病毒與不抗病毒組的5年HCC發生率分別為6.6%與6.5%，也就是兩組的HCC經過5年觀察無區別，但在肝硬化組顯示為13.8%與26.4%，差異顯著；非肝硬化組通過5年觀察，兩組HCC發生率無區別。

第三個來自中國台灣的研究，受試者均為肝硬化患者，ETV抗病毒666例，平均隨訪2.7年，未抗病毒患者621例，平均隨訪9.1年。以同一2.7年作為觀察時間點，結果顯示，抗病毒組HCC發生率為2.4%，不抗病毒組的HCC發生率為5.2%，即抗病毒治療可以減少HCC的發生。

再看一項來自日本的長期隨訪研究，抗病毒組（ETV、LVD和ADV）117例，平均隨訪12.3年，未抗病毒患者117例，平均隨訪11.6年。研究結果顯示，兩組的10年HCC發生率分別為3.3%比40%，顯然抗病毒受益。

最後一項同樣來自我國台灣的研究，共有抗病毒患者21595例，平均隨訪3.34年，並同時觀察未抗病毒21595例配對患者的歷史數據，結果顯示，兩組的7年HCC發生率分別為7.3%和22.7%，表明抗病毒治療可以減少HCC的發生。

抗病毒可以減少HCC的發生

上述的數據表明，使用目前的抗病毒藥物治療可以降低HCC的風險，這與拉米夫定時代的先前數據一致。肝硬化患者的治療效果顯著，5個研究均顯示肝硬化抗病毒受益更大，而非肝硬化患者的HCC風險降低似乎有爭議，如第二個研究認為未降低HCC風險。目前的NA治療導致肝硬化患者的HCC風險顯著降低約30%，在有效降低HCC風險的研究中，非肝硬化患者的HCC風險顯著降低約80%。

HCC減少的可能機制

抗病毒治療如何降低HCC風險的假定機制可能包括下調肝臟炎症和相關核信號通路，導致細胞水平的腫瘤轉化，以及纖維化逆轉和組織水平再生刺激的減少。抗病毒治療也可將HBx蛋白的表達降低至不足以促進HCC發展的水平，或通過阻止HBV DNA整合入宿主染色體或影響其惡性潛能而在基因組水平上起作用。

參考文獻

[1] EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.

[2] Papatheodoridis GV. Risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: Assessment and modification with current antiviral therapy. J Hepatol. 2015 Apr;62(4):956-67.

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