Nature：重磅！生酮飲食或能有效增強靶向性癌症療法的作用效果！

近日，刊登在國際雜誌Nature上的一篇研究報告中，來自威爾康乃爾醫學院（Weill Cornell Medical College）的科學家們通過對小鼠進行研究發現，生酮飲食（一種低碳水化合物且高脂肪的飲食）或能改善當前抗癌藥物的作用效果。文章中，研究人員解釋了為何靶向作用胰島素激活酶類磷脂醯肌醇-3-激酶（PI3K）的特殊抗癌藥物並不像我們想像中那麼有效，PI3K的突變常常與多種癌症發生直接相關。

本文研究結果或能幫助研究人員開發新型策略來增強療法的抗癌潛能；研究者Lewis C. Cantley博士說道，任何靶向作用PI3K的藥物都無法有效發揮作用，除非患者通過飲食或療法維持較低的血糖水平，如果通過生酮飲食降低機體胰島素的水平，或許就能夠明顯改善這些抗癌藥物的作用效果。

癌變腫瘤中最常見的部分遺傳突變能夠影響PI3K的功能，基因突變的頻率常常能夠讓其成為開發新型癌症藥物的潛力靶點，而且目前在抑制PI3K酶功能的所有療法中，有超過20種療法都已經進入了臨床試驗階段。但到目前為止，臨床試驗的結果並不盡如人意，有些患者在服藥後機體出現了高血糖症，而這通常都是暫時的，因為胰腺能夠通過產生更多的胰島素來補償這種效應，但有些患者的血糖水平並不能恢復到正常水平，因此他們必須停止服用藥物。

研究者Benjamin D. Hopkins表示，如果我們關閉了PI3K通路，就會促進癌細胞的生長，研究人員本應該觀察到患者對這些藥物所產生的臨床反應，但實際上他們並未觀察到這些反應，文章中，研究者發現，利用名為Buparlisib的PI3K抑製劑來治療胰腺腫瘤小鼠，小鼠機體中胰島素水平的上升就會再度激活PI3K的表達，而重新激活PI3K就會使得藥物變得相對無效了，而且胰島素的反彈提升也會挽救患者免於腫瘤而死亡。

這一研究發現就使得研究人員開始利用內分泌學家的工具箱開發某些療法來幫助控制患者機體的血糖和胰島素的水平；當與PI3K抑製劑聯合後，研究人員就能利用二甲雙胍或SGLT2（鈉-葡萄糖2型轉運體）抑製劑，或者生酮飲食來治療小鼠了。二甲雙胍能夠增加機體的胰島素敏感性，但其並不會對機體葡萄糖、胰島素的上升或促進腫瘤生長的細胞信號產生太多的效應，而SGLT2抑製劑能夠有效抑制腎臟中葡萄糖的再吸收，從而使其能夠通過尿液被移除，從而抑制葡萄糖和胰島素的上升來響應PI3K療法，同時還能夠減少腫瘤生長的信號。更為重要的是，在臨床中使用了四十年來控制胰島素水平的生酮飲食的確能夠有效抑制集體的葡萄糖和胰島素水平的上升，並且抑制促進腫瘤生長的信號。

研究者表示，生酮飲食被證明是一種完美的方法，其能夠降低糖原的儲存，因此小鼠就不會釋放葡萄糖來響應PI3K的抑制療法，研究結果表明，如果阻斷了葡萄糖水平的上升以及隨後胰島素的反饋迴路，你就必須使得藥物能夠更加有效地控制癌症的生長。本文研究或許還能為治療癌症提供一種創新性的療法，幾十年來，研究人員一直想通過嘗試改變人類機體代謝的手段來讓癌細胞對化療或靶向性藥物變得更加敏感，實際上，藥物自身或許也會讓患者出現耐藥性（至少是在動物模型中）。

研究者指出，單獨採用生酮飲食或許並不一定會幫助控制癌症的生長，而且在某些情況下這種方法或許還是有害的，實際上，當科學家們研究缺失PI3K抑製劑時生酮飲食對小鼠多種癌症所產生的效應時，他們發現，生酮飲食似乎對腫瘤的效應較低，而且實際上還會促進某些白血病快速進展。下一步研究人員希望通過研究闡明是否將生酮飲食與FDA批准的靜脈內PI3K抑製劑療法結合能夠安全地治療並且改善多種癌症患者的治療結果，比如乳腺癌、子宮內膜癌、白血病或淋巴瘤等。

最後研究者Cantley表示，我們必須確保在治療過程中不會產生意料之外的副作用/毒性作用，同時我們還會在患者的飲食中檢測藥物是否能幫助控制患者機體的血糖水平；在靶向作用PI3K酶類的藥物的任何臨床試驗中，患者都應該仔細控制其飲食水平。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Benjamin D. Hopkins, Chantal Pauli, Xing Du, et al.Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors. Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0343-4

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