血液TMB測試：一把「驗證免疫療法有效性」的鑰匙

一些癌症會產生自我毀滅的種子。在快速分裂的腫瘤細胞中積累的某些隨機突變，可刺激免疫系統攻擊該類癌症。研究人員了解到，這種突變程度可預測一種癌症是否會對強大的、基於免疫的新療法產生反應。

最近公布的一項針對這種叫作腫瘤突變負擔（TMB）的血液檢測或有助於成為指導癌症治療的實用工具。

癌症研究人員已經可通過對生物活體組織中所選擇的一組基因進行測序來檢測TMB，這種方法最近在大型肺癌試驗中顯示出很強的預測能力。一些癌症醫生現已在某些病例中實施組織TMB檢測。

對人體血液循環中脫落的腫瘤DNA進行分析的微創血液檢測，或可在對組織檢測不起作用的許多患者體內發現TMB。

美國哥倫比亞大學醫學中心腫瘤學家Naiyer Rizvi說：「我們會看到越來越多的TMB。」儘管如此，他補充說，TMB檢測目前在日常臨床實踐中花費過長時間，癌症研究領域的一些人質疑它最終會有多大的用處。

預測免疫療法能否在患者體內發揮作用的檢測為當下所迫切需要，特別是對於檢查點抑製劑來說，它會對免疫細胞釋放出抑制作用，並使其攻擊腫瘤。

自從美國食品和藥物管理局（FDA）在2014年批准第一種靶向「檢查點」蛋白PD-1的抗體藥物以來，這類藥物已讓癌症治療發生改變。

加州大學洛杉磯分校腫瘤學家Antoni Ribas指出，到今年5月，他所在醫院有一半癌症患者過去半年在服用檢查點抑製劑。「我們在以非常高的比例使用這些藥物，這應該引起注意。」他說。有些病人的反應非常顯著，但大多數人仍未能受益，還有一些人則從來沒有服用過相關藥物。除了腫瘤存在特定DNA修復缺陷的4%的患者之外，醫生並不能確定誰會從中受益。

由此，TMB檢測來了。

大多數分析通過對腫瘤DNA中有限數量的基因進行測序，估計腫瘤中改變蛋白質的突變數量；這一數據或可反映癌細胞表面突變蛋白片段（即新抗原）的密度。這些片段並不能幫助腫瘤生長；它們只是容易出錯的腫瘤細胞分裂的副產品。但它們對免疫系統來說的確是外來的——新抗原越多，免疫療法越有可能使腫瘤縮小並抑制其生長。

在4月於伊利諾伊州芝加哥美國癌症研究協會（AACR）年會上報道的肺癌試驗中，研究人員發現，腫瘤組織中的突變負荷預測了檢查點抑製劑組合能否比常規化療更好地幫助肺癌患者。超過40%的肺癌顯示出較高的TMB，而平均來看，存在該類腫瘤的患者在免疫治療方面表現得更好。

Rizvi說，對1739名患者進行的III期試驗將會獲得FDA的批准，該試驗由馬薩諸塞州劍橋市基礎醫學公司開發，旨在進行肺癌治療。

在6月於芝加哥召開的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，更多證據顯示了TMB的預測價值。加州大學戴維斯分校腫瘤學家David Gandara報告了對檢查點抑製劑Tecentriq在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤和其他腫瘤中7項不同試驗的回顧性分析。正如同樣的組織檢測所顯示的那樣，當TMB較高時，腫瘤對藥物的反應速度加倍。「TMB的未來現在已經開啟。」Gandara在ASCO會議上說。

然而，組織TMB檢測「非常昂貴。它需要大量的組織，而且不是標準化的」。耶魯大學病理學家David Rimm說。在AACR會議上報告的試驗中，醫生只能從58%的患者身上獲得足夠的腫瘤組織。Rizvi補充說，整個過程可能需要3周，對新確診的患者來說等待的時間太長了。

同樣來自基礎醫學公司的血液TMB測試或可證明與組織測試一樣有效。在ASCO會議上，俄亥俄州克利夫蘭診所的Vamsidhar Velcheti報告了對接受TMB血液檢測的肺癌患者進行Tecentriq前瞻性試驗的初步結果。這種藥物使高突變負荷腫瘤縮小了超過36%，但對低TMB腫瘤來說僅縮小了6%。高TMB腫瘤患者的癌症複發時間比低TMB腫瘤患者長兩倍。

但賓夕法尼亞州費城福克斯大通癌症中心腫瘤學家Hossein Borghaei在會議上警告說，Velcheti僅報告了第一批58名患者的情況。目前，包括58名患者在內的另一項試驗正在展開。Rimm同意初始結果需要驗證。

今年4月，FDA認為血液TMB測試是一種值得優先評估的「突破性設備」。但無論是血液檢查還是活檢，目前尚不清楚TMB能否給醫生和病人帶來他們所渴望的結果。Rimm指出，試驗尚未顯示高TMB患者接受免疫療法比化療的存活時間更長。Ribas預測，TMB將成為未來複合生物標誌物的一個組成部分。

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