《葯神》浪潮下，溶瘤病毒了解一下？
作者：西南證券醫藥研究
原標題：《【西南醫藥朱國廣】創新葯系列報告三：溶瘤病毒篇》
溶瘤病毒是腫瘤免疫療法重要方向，市場潛力巨大：腫瘤免疫療法目前已成為抗腫瘤藥物市場的中堅力量，全球市場規模預計將會從2016年的430億美元增長到2022年的近千億美元，佔據抗腫瘤藥物市場超過一半的份額，年複合增長率達到14.6%。溶瘤病毒是腫瘤免疫療法的重要分支，2015年T-vec的獲批標誌著溶瘤病毒療法的成熟。近期，溶瘤病毒聯合用藥的臨床試驗頻傳喜訊，各大製藥公司也在通過合作/併購等方式積極布局溶瘤病毒藥物，十億美元級併購頻現。相較於其他腫瘤免疫療法，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優勢。溶瘤病毒有可能成為繼免疫檢查點抑製劑藥物之後的另一重大突破。
銷售限制性因素有望解除，市場或迎來爆發：目前已上市的安柯瑞和T-vec獲批上市後的銷售額並不驚艷，兩大主要限制因素為：（1）無顛覆療效，獲批適應症有限；（2）給葯途徑（瘤內注射）限制臨床使用。然而，近期溶瘤病毒聯合其他抗癌藥物針對多種癌症的臨床試驗不斷有顯著療效報道，通過靜脈注射給葯的溶瘤病毒研究也不斷取得新進展，最快產品即將進入III期臨床。隨著臨床研究的不斷發展，這兩項限制溶瘤病毒市場規模的因素有望解除，或為溶瘤病毒藥物市場的爆發奠定基礎。
國內公司通過自主研發與合作引進溶瘤病毒，前景光明：自2005年我國批准第一個溶瘤病毒產品安柯瑞以來，我國溶瘤病毒的研究熱情不減。目前已有超200種在研的溶瘤病毒，其中近10個自主研發的溶瘤病毒產品進入臨床研究階段。另外，不斷有大型葯企通過合作引進國外較成熟的溶瘤病毒藥物，在我國進行臨床研究和商業化。自主研發與合作引進共同促進了我國溶瘤病毒藥物的研究與商業化進程，緊跟全球研究與開發步伐，市場前景光明。
投資策略與重點關注個股：參考臨床研究成果及產業化能力，我們重點推薦關注恆瑞醫藥（600276）、天士力（600535）、安科生物（300009）、樂普醫療（300003）以及李氏大藥廠（0950.HK）。
風險提示：藥物研發失敗風險、政策變化風險、替代療法出現的風險、銷售不及預期風險。
《溶瘤病毒，新一代抗癌利器助力腫瘤免疫療法》目錄
以下為正文
1 溶瘤病毒為腫瘤免疫療法重要方向，市場潛力巨大
1.1免疫療法為腫瘤治療革命性理念，2022年市場將達千億量級
根據WHO報道，腫瘤目前已經是繼心血管疾病的世界第二大死因，全球有近1/6的死亡是由癌症造成的。《2015全球癌症統計》數據顯示，2012年全球新增約1410萬例癌症病例，癌症死亡人數達820萬。預計到2025年，全球每年新增癌症病例數將高達2449萬例。相應的，根據IMS數據顯示，抗腫瘤藥物自2007年超過降血脂藥物後，銷售規模一直處於全球醫藥市場的首位，從2010年的564億美元增長到2016年的912億美元，增速逐年增長，2016年同比增速達到15.5%，預計未來仍會以超過12%的增速持續增長，遠高於處方葯市場的6%增速。
在目前的癌症治療手段中，免疫療法無疑是最受關注的癌症治療方法。免疫療法不同於傳統的手術、放療、化療和靶向藥物對腫瘤的直接殺傷作用，而是通過激活機體自身的免疫系統，利用免疫系統的抗腫瘤作用而消滅腫瘤細胞，具有療效好，副作用小和防止複發等優點。免疫療法的出現不僅在革命性地改變癌症治療的標準，同時也革命性地改變了治療癌症的理念，被稱為繼傳統化療藥物、靶向治療後腫瘤治療的第三次革命。
1986年第一個癌症免疫治療藥物IFN-α獲批用於毛細胞白血病。截至2017年，已有26個腫瘤免疫治療藥物獲批。近幾年，幾款臨床效果顯著的免疫治療藥物，尤其是腫瘤免疫檢查點抑製劑（PD-1/PD-L1、CTLA-4等）、細胞治療和靶向CD3的雙向抗體的獲批，促進了腫瘤免疫治療市場規模的迅速增長。
Zion Market Research數據顯示，2016年全球腫瘤免疫治療藥物市場規模達到430億美元，隨著新的免疫治療藥物不斷進入市場和現有免疫治療藥物新適應症的不斷獲批，保守估計，該市場仍將以14.6%的增速增長，預計2022年將達到近千億美元，佔據抗腫瘤藥物市場超過一半的份額。
1.2溶瘤病毒為腫瘤免疫療法新秀，已有代表性產品獲批
近十幾年，溶瘤病毒可以通過誘導機體的抗腫瘤免疫反應來殺傷腫瘤的機制逐漸明確。自2011年德國科學家Jean Rommelaere第一次在文章中將溶瘤病毒療法稱作腫瘤免疫治療以來，溶瘤病毒目前已經被大眾接受作為腫瘤免疫治療的重要分支。而相較於其他腫瘤免疫療法，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優勢。
由於病毒基因組小，相對易於通過基因工程手段進行多種改造，且病毒的改造和包裝是生物醫學常規試驗手段，技術相對成熟，價格也相對低廉。因此，溶瘤病毒更容易利用自身的特徵和癌細胞與正常細胞的不同來做相應的改造，做到特異性靶向癌細胞。
由於大部分癌細胞自身清除病毒的機制受損（如正常細胞清除病毒的關鍵因子蛋白激酶R(PKR)在癌細胞中缺失），所以病毒更容易在癌細胞中複製擴散。另外，近幾十年，隨著研究的不斷深入，科學工作者們利用癌細胞和正常細胞中很多信號通路和代謝等的不同，通過篩選特異病毒品種和改造病毒基因組，不斷提高溶瘤病毒對腫瘤的靶向性，降低其對正常細胞的危害，提高安全性。例如：
已獲批的T-vec敲除了HSV-1（單純皰疹病毒1型）的γ34.5基因，γ34.5基因可以抑制正常細胞對病毒的清除機制，γ34.5基因敲除後，病毒不能在正常細胞中複製；而癌細胞中這一機制缺失，γ34.5基因敲除後不影響病毒在癌細胞中的複製。
目前處於III期臨床的JX594(Pexa-Vec)敲除了牛痘病毒（vaccinia viruses）的TK（胸苷激酶，thymidine kinase）基因，而病毒的複製與細胞中TK水平有關，所以敲除了TK的JX594僅能在TK活性高的癌細胞中進行複製，不能在正常細胞中複製（正常細胞TK活性低）。
CG0070是在腺病毒主管複製的基因E1A前加了E2F-1啟動子，E2F-1受視網膜母細胞瘤抑制蛋白（Rb）的調控，而Rb在膀胱癌中缺失，Rb的缺失激活E2F-1的轉錄活性，使得E1A基因表達，病毒可以特異性在膀胱癌中複製。
Reolysin是未經改造的野生型呼腸孤病毒，其增殖依賴Ras 信號通路的激活，所以僅能在Ras激活的癌細胞中特異性增殖。
另外，隨著對癌症特徵的不斷研究和病毒改造技術的不斷成熟，靶向性更好、殺傷效率更高的新的溶瘤病毒品種也在不斷湧現。例如，柯薩奇病毒CAVATAK（CVA21）可特異性結合高表達ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1）蛋白的癌細胞；改造的腺病毒Ad5/3-Δ24，可以特異性結合卵巢癌中高表達的整合素（integrins）；SG7011let7T將腺病毒複製蛋白E1A帶上在正常細胞中高表達而腫瘤細胞中低表達的microRNA的靶標序列使E1A在正常細胞中被降解，在癌細胞中特異高表達，從而達到在癌細胞中特異性複製等。
目前已有3個溶瘤病毒產品獲批上市，其中T-vec(Talimogene laherparepvec, Imlygic)是目前FDA批准上市的唯一一個溶瘤病毒產品，在2015年10月獲批上市用於晚期黑色素瘤的治療。另外有6個溶瘤病毒產品處於III期臨床研究階段。
1.3 溶瘤病毒聯用獲療效突破，有望釋放巨大市場潛力
2015年10月，FDA批准T-vec（Talimogenelaherparepvec, Imlygic）用於手術切除後複發的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治療，是FDA批准的第一個溶瘤病毒療法。但由於
（1）僅有不到10%的黑色素瘤患者適合T-vec的治療。因為黑色素瘤患者進展到不可切除但又不需要激進系統治療的病人並不常見；
（2）T-vec用於上市申請的III期臨床試驗療效並不顯著，僅比對照組提高了4.4個月的中位生存期；
（3）2015年後治療黑色素瘤臨床效果更好的新葯Yervoy、Opdivo、Keytruda等連續獲批;
（4）醫護人員對於基因工程改造病毒這一全新的癌症治療方法的接受需要時間；
（5）Amgen的團隊並不擅長銷售此類產品；
使得T-vec每年的實際銷售額並不高。T-vec上市後經過半年的推廣，2016年第二季度後銷售趨穩。2017年T-vec的銷售額僅為4233萬美元。
但是，溶瘤病毒療法由於其良好的安全性和多途徑殺傷腫瘤的機制，使得其在腫瘤聯合用藥領域存在巨大的市場潛力。近期溶瘤病毒與其他抗癌藥物的聯合用藥的實驗結果接連公布，溶瘤病毒在聯合免疫檢查點抑製劑等方面都顯現出良好的抗腫瘤效果。甚至在PD-1抑製劑治療效果不佳的三陰性乳腺癌和腦瘤中也顯示出良好的抗腫瘤效果（在臨床前研究中對三陰性乳腺癌的治癒率達90%），顛覆了業內對溶瘤病毒治療效果不看好的傳統認識。
以具有相對可比臨床數據的晚期惡性黑色素瘤的治療為例，T-vec與PD-1抑製劑聯合用藥可使有效率翻倍，達62%，疾病控制率達到76%，並且副作用小。
1.4溶瘤病毒或成PD-1抑製劑最佳伴侶，全球市場有望達百億美元
目前已上市的T-vec的年平均費用約為5.4萬美元：
單價：4872.45美元（100百萬個PFU/ml）；57.20美元（1百萬個PFU/ml）
用量：首次注射3周後進行第二次注射，然後每兩周注射一次，持續至少6個月，首次注射1百萬PFU/ml，後續每次100百萬PFU/ml
年平均治療費用：53654.15美元=11×4872.45+1×57.2美元
PD-1抑製劑的年平均治療費用約15萬美元，預計全球峰值銷售額為300億美元，假設溶瘤病毒單用及聯用可以實現與PD-1抑製劑覆蓋同樣數量的患者，則溶瘤病毒未來的峰值銷售額可達100億美元。
同樣，預計中國PD-1抑製劑的峰值銷售額約300億人民幣，則溶瘤病毒在中國的峰值銷售額也約為100億元。
未來隨著溶瘤病毒療法在癌症聯合用藥潛能的不斷釋放、適應症的不斷擴大和醫護人員接受程度的提高，溶瘤病毒聯合用藥有望複製PD-1抑製劑的發展路徑，迎來市場潛力的大爆發。
1.5十億美元級併購頻現，融瘤病毒市場潛力已獲市場高度重視
近幾年，大型製藥公司都在通過積極併購、參股與合作開發等方式布局溶瘤病毒治療藥物。
2 溶瘤病毒：百年發展，商業化爆發在即
溶瘤病毒是指一類天然的或經過基因改造後可特異性的攻擊和破壞癌細胞、而對正常細胞損傷較小的病毒。很多病毒都有溶瘤作用，但大多數病毒病具有較強的病原性，並不能直接用來治療腫瘤。目前臨床研究較多的大部分是經過基因改造的溶瘤病毒，如腺病毒、單純皰疹病毒、痘病毒、柯薩奇病毒。也有少數天然的未經改造的溶瘤病毒，如呼腸孤病毒。其中以基因改造後的腺病毒和單純皰疹病毒研究最廣。
2.1 溶瘤病毒經歷百年發展，目前技術成熟，療效被認可
利用病毒治療腫瘤的概念已有100多年的歷史，早在1904年，就有報道一位42歲換白血病的女性因感染流感而使腫瘤有所消退。之後在1912年，義大利醫生髮現注射狂犬病毒疫苗可以引起宮頸癌消退，由此誕生了溶瘤病毒療法這一新興概念和一系列相關研究。上世紀50年代到70年代，研究人員開展了大量的利用野生型病毒治療腫瘤的臨床試驗，但是由於當時技術和臨床試驗研究所限，雖然溶瘤病毒在臨床試驗展示出一定的抗腫瘤效果，但由於無法有效控制病毒的病原性，溶瘤病毒一直處於癌症療法的次要地位。
直到上世紀80年代，基因工程技術的出現使改造病毒基因組成為可能，隨後基因工程改造的減毒和高選擇性的病毒出現。1991年，臨床前動物實驗報道了胸苷激酶(Thymidine kinase ,TK)敲除的基因改造人單純皰疹病毒I（HSV-1）可以在小鼠體內抑制膠質瘤的生長，延長小鼠生存期，並且具有良好的安全性。
1996年，基因改造的腺病毒ONYX-015進入I期臨床試驗。2004年，RIGVIR，一款非致病性的人腸道細胞病變孤兒病毒（enteric cytopathic human orphan virus）在拉脫維亞獲批用於治療黑色素瘤，成為第一款獲得監管機構批准的用於癌症治療的溶瘤病毒。
2005年，改造的腺病毒H101（Oncorine，重組人5型腺病毒注射液，安柯瑞）在中國獲批上市，但臨床療效目前還未得到國際認可。
2015年10月，FDA批准T-vec（Talimogenelaherparepvec, Imlygic）的上市，2016年又分別在歐洲和加拿大獲批上市，標誌溶瘤病毒技術的成熟和對溶瘤病毒治療癌症的正式認可。
2.2多種路徑殺傷腫瘤細胞，溶瘤病毒是一種可編程的「活葯」
溶瘤病毒是一種可編程的「活葯」，可以通過多種路徑來殺傷腫瘤，有效避免耐藥性。目前認為溶瘤病毒殺傷腫瘤主要有三方面作用機制：
（1）在腫瘤細胞中特異繁殖，直接裂解癌細胞。一直到2000年左右，科研人員還大多以為這是病毒殺傷腫瘤的主要方式，溶瘤病毒被認為是一種單純的病毒療法，相關工作也都集中在提高病毒裂解效率和腫瘤細胞選擇性上。
（2）2000年後，科研人員才逐漸發現，病毒可以通過多種途徑（增加腫瘤抗原暴露、調節腫瘤微環境、增加腫瘤微環境免疫細胞浸潤、活化免疫細胞、通過攜帶的免疫調節因子刺激機體免疫系統等）來誘導全身系統的抗腫瘤免疫反應來殺傷腫瘤。
因此，溶瘤病毒療法已經從一種單純的腫瘤病毒療法歸類為一種新型的腫瘤免疫治療藥物，基因改造思路也發生變化，比如，開始在溶瘤病毒基因組中加入一些免疫調節因子的基因（如T-vec的GM-CSF）。
（3）另外，還有報道表明，有些病毒可以通過感染腫瘤相關的血管內皮細胞，阻止腫瘤血管生成，導致腫瘤細胞壞死而間接殺死腫瘤細胞。
此外，溶瘤病毒還可以做多種改造，作為載體插入治療性基因，通過多種途徑協同作用殺傷腫瘤細胞，可以有效避免目前單一靶點抗癌藥物普遍存在的耐藥性問題。目前有近百種在研的外源基因，主要分四類：
（1）細胞死亡相關分子（celldeath related），可以直接誘導腫瘤細胞的死亡。如腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL），抑癌基因P53等；
（2）抗血管生成的分子（anti-angiogenic），抑制腫瘤組織血管生成。如內皮抑素、血管內皮細胞生長抑制因子（VEGI）；
（3）免疫調節因子（immunomodulatory），如免疫相關細胞因子（GM-CSF，IL-2，干擾素），趨化因子（CCL5，CCL20，CCL21），其他可誘導抗腫瘤免疫反應的因子（病毒膜蛋白，HSP70）等；
（4）抑制腫瘤相關基因的小RNA分子（small RNA），如miRNA，siRNA，shRNA和lncRNA等。
3藥物聯用+給葯途徑突破，市場或將迎來爆發拐點
溶瘤病毒作為一種新型的腫瘤治療方式一直廣受關注，但是目前獲批的有的兩款溶瘤病毒安柯瑞和T-vec的銷售並不驚艷。PDB樣本醫院中安柯瑞2016年的銷售額僅為770萬元，Bloomberg數據顯示2017年T-vec的銷售額也僅為4233萬美元。我們認為銷售受限的主要原因在於
（1）無顛覆療效，獲批適應症有限；
（2）給葯途徑（瘤內注射）限制臨床使用。
但隨著臨床研究的不斷發展，近兩年溶瘤病毒在聯合用藥方面不斷有顛覆性臨床療效報道，尤其與PD-1抑製劑的聯合用藥方面，證明有顛覆性臨床效果，副作用少且可控，並且聯用協同效應產生的機制也逐漸清晰。另外，溶瘤病毒給藥方式也不斷有新的突破，使得其他更便捷的給藥方式（如靜脈注射給葯等）成為可能，有利於溶瘤病毒用藥範圍的擴大。
3.1 聯合用藥：與免疫檢查點抑製劑聯用，正廣泛進行臨床試驗
腫瘤異質性下，聯合用藥為行業趨勢。腫瘤不是大量孤立增殖的癌細胞，而是彼此之間相互參與異質性作用的、由多個不同類型細胞構成的複合組織。研究報道，即使同一處腫瘤的不同區域也具有多種遺傳模式，而且癌細胞還會不斷改變其遺傳組成。腫瘤的這種異質性是引發通過單一途徑起作用的藥物產生抗藥性和療法失敗的主要原因，而多靶點、不同抗癌機制的藥物聯用有望改善這一問題，是目前抗腫瘤藥物的研發熱點。抗癌藥物聯用的臨床試驗占所有抗癌藥物臨床試驗的比例遠高於聯合用藥在其他疾病領域的比例。
溶瘤病毒因其良好的安全性和多種途徑的抗癌機制，成為腫瘤聯合用藥的良好選擇。近期不斷有溶瘤病毒聯合用藥的臨床前和臨床研究數據公布，證明溶瘤病毒聯合用藥具有好的安全性和顛覆性療效。
溶瘤病毒尤其在與免疫檢查點抑製劑的聯合用藥中體現了非常好的療效：溶瘤病毒在快速裂解腫瘤細胞的同時會釋放腫瘤特異性抗原（tumor cell lysis and antigen release），誘發全身性的抗腫瘤反應，增加腫瘤組織處的天然免疫系統細胞（如NK細胞、吞噬細胞）浸潤（Innate cell infiltration）和T細胞浸潤（T cell infiltration ），但腫瘤微環境會通過增加調節性T細胞（「漢姦細胞」）或提高腫瘤自身PD-L1的表達來抑制這種系統性的抗腫瘤反應。而免疫檢查點抑製劑（CTLA-4抗體、PD-1/PD-L1抗體）可以通過清除調節性T細胞、抑制PD-1/PD-L1的抑制作用而打破這種腫瘤微環境對抗腫瘤免疫的抑制，起到協同增強的效果。另外，在腫瘤裂解釋放的腫瘤特異性抗原對T細胞的激活過程中（在淋巴結中進行，lymph node），免疫檢查點抑製劑還可以放大抗原遞呈細胞對T細胞的激活作用，產生更多活性的T細胞。
溶瘤病毒的聯合用藥有望釋放溶瘤病毒巨大的市場潛力。目前除了已獲批的T-vec之外，其他6個處於III期的溶瘤病毒產品中，有5個（除CG0070）都在進行聯合用藥的臨床試驗。
早期的聯合用藥主要都是與傳統腫瘤治療方式（放、化療等）的聯合用藥，隨著免疫檢查點抑製劑的獲批，近兩年與免疫檢查點抑製劑的聯合用藥開始廣泛進行。
以安進的T-vec為例，T-vec目前在clinicaltrials.gov登記的33個有效的臨床試驗中，有16個是與其他藥物聯用的臨床試驗，其中8項是與免疫檢查點抑製劑的聯合用藥。
其他5個處於臨床III期溶瘤病毒產品的聯合用藥情況見附錄6.1。
3.2 給葯途徑：突破可期，靜脈注射潛力最大
目前溶瘤病毒的給葯途徑主要為瘤內注射，因為
（1）人體內廣泛存在這些常用病毒的膜受體，病毒感染過程並無腫瘤特異性；
（2）人血清中也存在這些常見病毒的特異抗體，會很快的中和移除這些病毒；
（3）血液對病毒的稀釋作用、腫瘤微環境抑制病毒對腫瘤組織的有效浸潤等原因，導致溶瘤病毒很難特異性的聚集在腫瘤組織處並達到有效濃度。
這一給藥方式的限制，使得目前溶瘤病毒主要應用在離體表近的、便於手術的癌症類型中，開發更有效的給藥方式才能擴大溶瘤病毒的應用範圍。
有大量的臨床前研究在嘗試溶瘤病毒的靜脈給藥方式，如尋找新型的病毒、用納米材料包裹病毒等方式。目前已有近10種進入臨床研究階段並取得初步結果的可通過靜脈給葯的溶瘤病毒產品，其中Reolysin已經完成靜脈給葯的II期臨床試驗，並取得良好的臨床療效，即將進入臨床III期，有望成為第一個通過靜脈給葯的溶瘤病毒產品。Enadenotucirev也是一款以靜脈注射給葯的溶瘤病毒產品，正在進行的I期臨床試驗取得良好效果。另外，部分瘤內注射的溶瘤病毒也在靜脈注射給葯的臨床前和臨床研究。
Reolysin
Reolysin是由OncolyticsBiotech公司開發的目前進展最快的可通過靜脈注射給葯的天然溶瘤病毒（呼腸孤病毒，Reovirus）。2017年11月，阿諾醫藥購買了其亞洲權益。目前註冊的26個臨床試驗中24個是通過靜脈注射方式給葯。Reolysin在2015年獲得美國FDA的孤兒葯認定，用於治療卵巢癌、胰腺癌、輸卵管瘤和惡性膠質瘤。公司2017年公布的治療晚期轉移性乳腺癌的臨床II期數據中，Reolysin與紫杉醇(Paclitaxel)聯合用藥可以有效延長患者總生存期（從10.4個月延長到17.4個月），因此獲得了FDA用於轉移性乳腺癌治療快速通道的指定。公司目前正在積極開展Reolysin用於轉移性乳腺癌的III期臨床試驗。
Enadenotucirev（ColoAd1）
Enadenotucirev（ColoAd1）是由PsiOxus Therapeutics Ltd開發的可通過靜脈注射給葯的溶瘤病毒，Enadenotucirev是一種通過定向進化篩選的、具有更強抗腫瘤效果和血液穩定性的非天然存在的B組Ad11p/Ad3嵌合腺病毒，由於其經過在新鮮血液存在情況下的殺傷腫瘤效果篩選，理論上具有更好的靜脈注射穩定性，可通過靜脈注射方式給葯。
Enadenotucirev目前已經完成靜脈注射給葯的I期臨床試驗，顯示出良好的安全性和靜脈注射穩定性。在靜脈注射給葯的情況下，Enadenotucirev可以特異感染腫瘤細胞，並引起腫瘤組織中CD8+ T細胞的浸潤（標誌激活機體抗腫瘤免疫）。正在進行的OCTAVE和EVOLVE試驗也已經取得階段性結果。目前與Bristol-Myers Squibb合作開展的與PD-1抑製劑-Opdivo（nivolumab）聯合用藥的臨床試驗正在進行，目前沒有具體數據公布。
其他幾款在研靜脈注射給藥方式的溶瘤病毒產品介紹見附錄7.2。
4 國際巨頭紛紛布局溶瘤病毒產品
上世紀90年代後，隨著現代規範的溶瘤病毒臨床試驗不斷增多，溶瘤病毒臨床療效和作用機制逐漸明確。尤其在安進（Amgen）溶瘤病毒產品T-vec（Talimogenelaherparepvec, Imlygic）的獲批之後，全球各大製藥公司不斷通過併購等方式引進溶瘤病毒產品豐富自己的產品線（如Merck、JNJ等），而有潛力的溶瘤病毒原研企業也逐漸獲得資本市場認可，開始通過上市等方式融資（如Oncolytics Biotech等）。
以下是四家重點溶瘤病毒產品對應的公司介紹：
4.1安進（Amgen）：生物葯巨頭，上市首款溶瘤病毒
美國Amgen公司成立於上世紀80年代，以基因克隆技術起家研發了當時轟動整個行業的抗貧血產品Epogen，也因此奠定了公司在整個血液疾病領域的重要地位。經過多年的發展，Amgen開始以收購和風投等形式不斷的開疆闢土，在短短的十多年內拿下了6家製藥公司。其中Immunex的Enbrel、Onyx的Kyprolis和Micromet的Blincyto都成為了Amgen缺一不可的業績主力。成功的收購歷史不僅僅證實了Amgen對行業的透析能力和在科研技術方面的實力，更展示了公司向腫瘤領域延伸的實力。
目前公司已有4款抗癌藥物，分別為治療急性淋巴細胞白血病的博納吐單抗、多發性骨髓瘤的卡非佐米、直腸結腸癌的帕妥木單抗以及治療骨巨細胞瘤的德尼單抗。2011年，Amgen繼續擴充藥品覆蓋範圍，以10億美金收購Biovex並將其抗黑色素瘤產品OncoVexGM-CSF 溶瘤病毒收入自有研發體系內，後改名為Imlygic(talimogene laherparepvec)，俗稱T-vec。該藥物分106PFU/mL和108PFU/mL兩種濃度，於2015年10月在美國通過BLA成為首個FDA批准上市的溶瘤病毒產品；同年12月因受到EMA大力舉薦在歐洲獲批上市。
據美國疾病控制與預防中心報道，美國黑色素瘤發病率逐年增長，2017-2018年發病人數高達9萬，而死亡率卻呈下滑趨勢，並且五年存活率長期保持在91.5％，這或多或少受益於近年來醫藥領域在生物葯、靶向葯等方面不斷的創新和發展。美國國家癌症研究所指出晚期不可切除複發性黑色素瘤的治療方針包括病灶內治療、癌症免疫療法、阻斷細胞信號傳導機制、普通化療以及姑息療法，而T-Vec則是一款融合了病灶內治療和癌症免疫療法雙重概念的生物葯，其目的是為了達到在裂解癌細胞的同時激發人體自身免疫系統抗癌能力。
T-vec（Imlygic）是一種基因改造後的HSV（單純皰疹病毒、Herpes Simplex Virus）靶向溶瘤病毒，ICP34.5基因的剔除使它只能在癌細胞中複製並將其裂解；另外，ICP47剔除以及US11、GM-CSF的插入在弱化了免疫系統逃逸的同時增強了人體樹突細胞的抗癌能力。據三期臨床數據顯示，病灶內注射Imlygic 溶瘤病毒產生的持久應答率比注射單一GM-CSF因子高出14.2pp，整體應答率高出20.7pp，整體存活率超出4.4個月。
此外，Amgen仍在繼續嘗試T-Vec與其他抗癌藥物聯合使用並積極向各個不同的癌症領域挑戰。2017年9月《Cell》發表的一項Ib期治療晚期轉移性黑色素瘤的臨床數據顯示，T-vec與Keytruda(Pembrolizumab)的聯合用藥具有良好的安全性，副作用沒有比單獨用藥嚴重。兩者聯用可以有效改善腫瘤微環境，增加腫瘤中T細胞的浸潤，增加腫瘤PD-L1和IFN-γ的表達，從而顯著增強對PD-1抑製劑的應答效率。聯用的總應答率（ORR, overall responserate）達到62%，顯著高於之前報道的兩者單獨用藥的30%-40%。完全應答率（CR, complete response rate）達到33%，意味著三分之一的患者檢測不到腫瘤存在。這項研究被評為《Cell》2017年十佳論文（「Bestof Cell 2017」），再次證明了溶瘤病毒良好的聯用前景。目前T-vec有8個與免疫檢查點抑製劑聯合用藥的臨床試驗正在進行。
4.2 SillaJen：變廢為寶的韓國生物技術新秀
SillaJen是一家韓國生物技術公司，於2014年收購美國舊金山Jennerex並將溶瘤病毒產品收入其自有研發管線中。在被收購之前，Jennerex研發的Pexa-Vec（JX594）就已分別獲得歐盟EMA和美國FDA作為治療專項攻克肝癌的孤兒葯認定。2016年Pexa-Vec（JX594）3期臨床開始，並在2017年通過CFDA批准在中國進行3期臨床試驗。同年SillaJen與美國國家癌症研究所和Regeneron達成合作，共同開發Pexa-Vec（JX594）與PD1抑製劑聯合用藥。
公司明星產品Pexa-Vec (JX-594)由牛痘病毒改造而來。該產品在以下三個方面發揮作用：1. 選擇性感染腫瘤細胞並在細胞內複製導致其溶解；2. 通過感染腫瘤管脈系統細胞，減少腫瘤血液供應；3. 通過激活人體自身的免疫系統識別並殺死腫瘤細胞。
具體在病毒設計方面，Pexa-vec的複製和傳播依賴於腫瘤細胞激活的EGFR/Raf/Ras信號通路。以及，Pexa-vec中胸苷激酶(TK)基因被敲除，而在增殖能力強的癌細胞中胸苷激酶高表達，在正常細胞中胸苷激酶低表達，因此Pexa-vec只能選擇性的在癌細胞中複製。此外，Pexa-vec設計表達集落刺激因子（GM-CSF），用於刺激腫瘤特異性免疫反應。
Pexa-Vec（JX594）針對肝癌的III期臨床試驗正在進行
公司目前主要溶瘤病毒產品為Pexa-Vec（JX594），另外還有兩款JX900系列產品JX970和JX929處於臨床前開發階段。
JX-594在之前的肝癌II期臨床試驗中表現良好的臨床效果：（1）安全性：病人對兩個劑量組都耐受，只出現類似流感癥狀的副作用；（2）有一例病人出現完全應答（CR），治療後腫瘤消失；（3）高劑量組患者的平均總生存期（OS）為14.1個月，高於低劑量組的6.7個月。
JX-594在Clinicaltrial.gov註冊的臨床試驗有19個，目前進展最快的為與Sorafenib聯合治療肝癌的全球範圍內的多中心臨床試驗PHOCUS（NCT02562755），處於臨床III期。另外，Pexa-Vec 與多種免疫檢查點抑製劑（Nivolumab、Ipilimumab、Cemiplimab、Durvalumab、Tremelimumab等）聯用的、採用瘤內注射或靜脈注射給葯的、用於肝癌、結直腸癌、黑色素瘤、腎癌、肺癌等的臨床I/II期試驗也正在進行。
4.3 Merck：腫瘤免疫治療時代的新王者，積極布局溶瘤病毒
默克公司（Merck）總部位於美國新澤西，是全球醫療行業領先者，為全球140多個國家提供創新的醫療解決方案和服務。2017年，默沙東全球銷售總額達401億美元，研發投入達64億美元。
溢價160%收購，IO巨頭布局溶瘤病毒
默克公司擁有重磅腫瘤免疫檢查點抑製劑Keytruda，與BMS同為全球腫瘤免疫療法巨頭。2018年2月21日，Viralytics與默克公司簽署協議，默克公司擬通過子公司以每股1.75澳元的價格收購Viralytics全部股權，收購總金額約為5.02億澳元（3.94億美元）。
Viralytics是一家致力於溶瘤病毒免疫療法的研發和商業拓展的生物科技公司，擁有能選擇性感染和殺傷腫瘤細胞的溶瘤病毒。其核心產品是可靜脈滴注的溶瘤病毒CAVATAK，是一種基於A21型柯薩奇病毒（CVA21）的溶瘤病毒，具有治療黑色素瘤、前列腺癌、肺癌和膀胱癌的潛力，其治療晚期黑色素瘤的適應症於2005年12月獲得美國FDA「孤兒葯認定」。目前該產品正在開展多項I期和II期臨床試驗。Viralytics公司還有其他4種溶瘤病毒在臨床前和發現階段，包括柯薩奇病毒CVA13、CVA15、CVA18和人腸道孤病毒EVATAKTM。
CAVATAK溶解腫瘤特異性強，臨床聯合用藥效果顯著
Viralytics公司的主要研究產品CAVATAK臨床II期證明具有抗腫瘤活性，並具有良好的安全性。CAVATAK或柯薩奇病毒（CVA21）具有在腫瘤部位和整個身體內直接靶向、感染、繁殖和破壞大範圍癌細胞的潛力。CAVATAK通過尋找並附著於在癌細胞表面高度表達的蛋白質（ICAM-1）而起作用。一旦與該蛋白質連接，病毒就能夠將自身插入癌細胞，複製並分裂癌細胞，這一過程稱為溶解。在此過程中，腫瘤細胞碎片被釋放出來，並激活人體自身的免疫系統。
CAVATAK有幾個重要的屬性，包括：
1. 針對外部受體的靶標，優先在癌細胞上過表達；
2. 潛在應用於各種癌症類型，包括前列腺癌，肺癌，黑色素瘤和膀胱癌；
3. 通過三種給葯途徑（病灶內，靜脈內和膀胱內）的潛在應用開闢了應用於廣泛癌症類型的潛力；
4. 低毒性，對患者的3級或更高不良事件水平低；
5. 與現有癌症治療的潛在協同作用，有臨床前和早期臨床證據表明，CAVATAK與下一代產品（如檢查點抑製劑YERVOY和KEYTRUDA）結合使用可增加患者的臨床益處；
6. 相對於更大的溶瘤病毒，CAVATAK的小尺寸（25納米）和無包膜性質使其能夠在體內傳播得更廣泛；
7. 快速複製周期（6小時）可能利於更快速的響應。
CAVATAK誘導的腫瘤微環境變化可以引起強烈的局部和全身抗腫瘤反應。這些變化包括免疫細胞浸潤的增加和免疫檢查點分子如PD-L1的上調。通過這些選擇性的作用機制，該療法提供更大的耐受性和療效，為癌症患者提供更好的臨床益處和生活質量的希望，這些患者難以用當前的治療方法治療。
Viralytics公司完成的2期CALM試驗證明了CAVATAK作為晚期黑色素瘤患者的單一藥物的療效和耐受性。此外，還完成了一項評估CAVATAK作為單一藥物並與標準化療聯合用於淺表性膀胱癌患者的1期臨床試驗。CAVATAK目前正在幾項1b期臨床試驗中與檢查點抑製劑聯合用於晚期黑色素瘤，肺癌和膀胱癌患者的研究。
4.4 Oncolytics Biotech：核心溶瘤病毒產品值得期待
Oncolytics Biotech In.在1998年由加拿大卡爾加里大學的幾個科學家成立，並且在2000年在多倫多證券交易所上市，目前Oncolytics市值0.77億美元，暫時Oncolytics公司還沒有產品銷售收入。
原研產品Reolysin?已進入III期臨床階段
Reolysin?是從人類呼吸道腸道病毒分離出來的免疫腫瘤病毒變體，本身並沒有致病性，可以通過選擇性感染和摧毀Ras信號通路異常的癌細胞來治療實體瘤和血液惡性腫瘤。Reolysin?採取靜脈注射的方式給葯，更加安全便捷。公司目前正在積極開展Reolysin用於轉移性乳腺癌的III期臨床試驗，預計2018年完成III期臨床的設計與註冊。
2015年，溶瘤病毒Reolysin獲得美國FDA授予的罕見病藥物資格，用於治療卵巢癌、胰腺癌、輸卵管瘤和惡性膠質瘤。2017年5月，Reolysin?獲得了FDA治療轉移性乳腺癌的快速通道資格認證。
Oncolytics Biotech公司的研發主要集中在三個方面：聯合化療導致癌細胞的降解；結合免疫調節劑調節免疫系統靶向治療；免疫組合產生適應性免疫應答。該公司現在有超過415個專利，遍布全球（美國超過60個）。
通過合作謀求更大發展
Oncolytics將會通過與其他生物製藥公司的合作發展壯大。該公司與Celgene和Myeloma UK合作的第一個項目就是聯合REOLYSIN?和Imnovid?/Revlimid?來治療複發性多發性骨髓瘤。他們最近也宣布將會和Adlai Nortye公司合作，一起研究用REOLYSIN?治療乳腺癌。此外，他們還與國際癌症組織（NCI）、利茲大學、加拿大癌症研究協作組，以及德克薩斯大學癌症治療和研究中心有臨床合作。目前，Oncolytics公司與Millipore Sigma簽訂了商業供應協議，REOLYSIN?正在進行商業化生產。
2017年11月，Oncolytics公司與杭州的阿諾醫藥簽訂了區域許可協議，阿諾醫藥出資866萬美元，獲得了REOLYSIN?在大中華區（包括中國大陸、香港、澳門、台灣）、新加坡和韓國的獨家開發及銷售權利。
5 自主開發與合作引進雙翼齊飛，中國溶瘤病毒前景光明
2005年安柯瑞的獲批極大的加速了我國溶瘤病毒的研究。2005年後，我國溶瘤病毒的相關研究報道在全球溶瘤病毒報道中的佔比迅速增加，在2012年達到峰值。2005年前，我國溶瘤病毒在研品種主要為腺病毒（Adv，66%）和單純皰疹病毒（HSV，10%），之後隨著研究的深入，發現的可用病毒品種逐漸豐富。2016年，我國最主要的四種在研溶瘤病毒品種主要是重組腺病毒（40.5%），重組單純皰疹病毒（18.9%），新城疫病毒（NDV 10.8%）和甲病毒屬M1（alphavirus M1,10.8%）。
目前，我國在研溶瘤病毒超過200種，近10個公開的、國內公司自主研發的溶瘤病毒治療癌症的臨床試驗正在進行。
另外，還有一些值得關注的從國外引進的處於臨床階段的品種和國內在研的處於臨床前階段的品種。
6 國內投資標的推薦
6.1恆瑞醫藥（600276）：積極布局創新葯的國內研發巨頭
未來十年將是我國創新葯高速發展的階段，恆瑞醫藥是率先執行「創新」與「國際化」兩大戰略的國內葯企，正處於從傳統仿製葯企向創新型大葯企轉變的關鍵時期。未來5 年將是公司創新葯快速崛起的5 年，大品種的集中獲批和快速放量將推動公司創新葯收入規模高速增長。
國內創新標杆，重磅品種將陸續獲批上市，加快創新轉型。公司已申報1類（包含原1.1類化葯分類及1類生物製品與新分類1類化葯）創新藥品種多達34個，遙遙領先國內其他葯企，是公司實現創新轉型的核心保障。公司已上市1.1類新葯2個，艾瑞昔布新進國家醫保，放量在即；阿帕替尼上市後快速放量，2016年銷售額約10億元，未來峰值銷售額有望突破25億元，成為驅動公司成長的重磅品種。以吡咯替尼和PD-1為首的創新品種，未來有望加速上市，搶佔各用藥領域的頭籌。
緊跟國際前沿，重點布局生物葯領域。生物葯是全球發展大趨勢，全球市場規模已超4000億美元。公司近幾年重點發力生物葯領域，完成對該領域的戰略布局，蘇州單抗生產基地已完工並處於可投產狀態；首個生物葯19K預計2018Q1獲批生產即將多個在研品種緊跟國際最前沿，為改善產品結構公司在研產品緊跟國際最前沿，ACDs、PD-1、PD-L1、IL-17等重磅品種均緊跟國際前沿技術，在國內進度均處於領先水平。
引進臨床I/II期溶瘤病毒獨家許可。2016年11月恆瑞醫藥以不超過1.02億美元（50萬美元首付款，不超過1.015億美元里程碑款）獲得Oncolys BioPharma研發的溶瘤腺病毒產品Telomelysin（OBP-301）在中國大陸、香港、和澳門特別行政區的開發、生產及商業化的獨家許可權。Telomelysin是基因改造的腺病毒，在已經完成的針對多種實體瘤的I期臨床中表現出良好的安全性和療效，44%（7/16）的病人在56天時疾病無進展，其中一名黑色素瘤患者28天腫瘤體積縮小33%，56天縮小56.7%。目前Telomelysin針對肝癌、食管癌和黑色素瘤的I/II期臨床正在招募。Telomelysin的引入進一步充實了恆瑞癌症免疫治療研發管線，並為未來開展公司在研的其他免疫治療（如PD-1抑製劑）藥物與溶瘤病毒聯用的臨床研究奠定了基礎。
盈利預測與投資建議
強烈看好未來中國醫藥產業創新的10年，堅定看好公司在醫藥科技股龍頭地位。多個重磅品種近3年獲批上市、放量；2019-2021年，公司進入創新葯爆發期，預計收入與業績3 年複合增速分別高達30%與37%。我們預計公司2018、2019年EPS分別為1.09元、1.42元，對應PE分別為62.20、48.04倍。維持「買入」評級。
風險提示
新葯獲批進度或低於預期；藥品銷售或低於預期；藥品降價風險。
6.2天士力（600535）：中藥巨頭華麗轉型創新葯
天士力是一家以大健康產業為主線，以生物醫藥產業為核心，以健康產業和醫療康復、健康養生、健康管理為兩翼的高科技國際化企業集團。公司持續通過「自主研發、合作研發、產品引進和投資市場優先許可權」的四位一體的研發創新模式引入創新產品，聚焦中國市場最大、增長最快的心腦血管、消化代謝、抗腫瘤等治療領域，構築了強大的開放研發平台，完成了以現代中藥、生物葯、化學葯三大葯協同發展的大生物醫藥產業格局的構建。
普佑克進入全國醫保快速放量，未來峰值收入估計不低於30億。普佑克是1類新葯，溶栓療效和安全性顯著，是急性心肌梗死溶栓治療的有效藥物，在缺少介入治療能力的基層醫療機構需求更大。我國每年新發心梗患者超過80萬，如50%選擇溶栓治療、普佑克滲透率為50%，按照單人治療費用1萬元（每人10隻，每支中標價1020元左右）測算，心梗適應症的市場空間達到20億。普佑克正在開展缺血性腦卒中和急性肺栓塞的新適應症臨床試驗，每年目標人群分別不低於100萬和80萬人，保守估計普佑克滲透率達到10%，新適應症帶來的市場空間不低於18萬。未來終端市場空間不低於38億元，對應出廠收入估計不低於30億元。2016年普佑克僅進入河北和上海醫保，2017年通過談判進入國家醫保目錄，隨著各省調整到位，將實現快速放量。
創新葯管線逐步完善，新葯有望陸續獲批。公司持續加大藥品研發投入，已從傳統中藥業務向生物葯和化學葯創新業務發展，布局了心血管、腫瘤、糖尿病等多個重大疾病領域，擁有20個1類新葯在研，處在國內創新葯企業第一梯隊。公司重點布局的抗體、病毒載體、免疫檢查點等領域都已有豐富的產品線，如安美木單抗、抗CD47單抗、抗PCSK-9單抗、長效GLP-1類似物、治療性乙肝疫苗等重磅品種研發順利，有望陸續獲批。
引進TRANSGENE 溶瘤病毒產品。2010年5月14日天士力與法國TRANSGENE各自以現金方式出資100萬元組建天士力創世傑（天津）生物製藥有限公司，2012年7月26日天士力以現金4150 萬元，TRANSGENE以現金2140萬元及該公司「針對 CFS-1R的抗體」的知識產權價值相當於2010 萬元的方式對天士力創世傑公司進行增資，增資後雙方持股比例仍為各自50%。 2016年12月，天士力以1789萬元購買法國TRANSGENE痘病毒溶瘤病毒載體TG6002的知識產權。TG6002是天士力創世傑最初在中國研發的四個品種之一，屬於二代溶瘤病毒產品，是由Transgene開發的可通過靜脈注射給葯的敲除了TK和RR並表達Fcu1基因的牛痘病毒，Fcu1可將無毒性的藥物前體flucytosine (5-FC)轉化成有活性的化療葯5-FU (5-fluorouracil)，與5-FC聯用可使5-FC在腫瘤細胞中特異性轉化成5-FU，達到特異性殺傷腫瘤的作用。TG6002在臨床前試驗中表現出很好的安全性和療效，目前Transgene正在法國進行TG6002與5-FC聯用的臨床I/II期試驗。
盈利預測與投資建議
預計2018、2019年EPS分別為1.47元、1.74元，PE分別為17.6倍、14.8倍。維持「買入」評級。公司處在國內創新葯第一梯隊，參照創新葯公司，給予公司2018年40倍PE，對應目標價58.80元。
風險提示
產品銷售或低於預期的風險；產品招標降價的風險；創新葯研發進度或低於預期的風險
6.3安科生物（300009）：精準醫療龍頭企業
安科生物是一家以生物醫藥產業為主的具有自主創新能力的國家級高新技術企業，長期致力於細胞工程、基因工程等生物技術產品的研究、開發和核心技術能力的構建。公司主要業務涵蓋生物製品、現代中成藥、化學合成藥、多肽藥物、核酸檢測產品等產業領域，逐步落實精準醫療的發展戰略，形成基因檢測、靶向抗腫瘤藥物開發、細胞免疫治療技術等一系列精準醫療的全產業鏈布局。
生長激素高增長。生長激素占凈利潤比重超過40%，18年將迎來粉針新適應症和水針劑型獲批的重大催化劑；
多個重磅藥品進入III期和生產申報階段，包括生長激素水針（生產申報階段）、替諾福韋（生產申報階段）、長效生長激素（III期臨床）、HER2單抗（III期臨床）、角質細胞生長因子-2（1類新葯，III期臨床）、CAR-T，將在未來3年陸續獲批，保障業績長期高速增長。
投資上海元宋生物，引進溶瘤病毒研發管線。2016年，安科生物出資3000萬元對上海元宋生物（原上海希元生物）增資，獲得元宋生物20%股權，並擬出資1000萬元受讓元宋生物的重組人腫瘤靶向基因—病毒株(ZD55-IL-24)及其所有研究的技術資料及專利成果。元宋生物是由國內溶瘤病毒專家劉新恆院士創立的公司，公司目前有20多種插入不同外源治療基因和癌症特異性啟動子的ZD55系列溶瘤病毒品種。ZD55是E1b-55kD區域被特異表達框替代的重組人5型腺病毒，可以方便插入外源治療型基因。目前針對多種癌症、多種給藥方式的ZD55系列產品均處於臨床前研究階段，其中ZD55-IL-24屬於生物1類新葯，已經中試生產。安科生物的投資有望推動ZD55系列產品的臨床轉化，豐富公司在腫瘤精準醫療領域的布局。
盈利預測與投資建議
預計2018、2019年EPS分別為0.53元、0.73元，PE分別為34.8倍、25.3倍，維持「買入」評級。考慮到下半年公司重磅產品生長激素水針生產申報和CAR-T臨床申報有望獲批，參考國內創新葯企業估值，給予2018年65倍PE，目標價34.45元。
風險提示
生長激素收入增速或低於預期的風險；新產品獲批進度或低於預期的風險；CAR-T研發進度或低於預期的風險；市場估值波動風險。
6.4樂普醫療（300003）：積極布局腫瘤免疫療法的心血管龍頭
目前公司已建立了圍繞心血管防治的醫療器械、醫藥、醫療服務的心血管健康平台。近年來，為確保公司穩定、高速、可持續性發展，圍繞培育和拓展新型醫療業態，公司進行了具有前瞻性的戰略布局。參股投資的君實生物醫藥公司，其擁有PCSK9降脂生物新葯、PD-1腫瘤免疫治療生物新葯等多個生物創新藥品種，其PD-1產品已申報註冊生產。
參股溶瘤病毒公司，開發腫瘤免疫療法。2018年1月公司以每股0.82澳元，總計約2963萬澳元參股澳洲Viralytics公司，擁有其13.04%股權，成為Viralytics第一大股東，引入其溶瘤病毒產品CAVATAK。CAVATAK是由Viralytics公司開發的可以瘤內注射和靜脈注射兩種給藥方式的溶瘤病毒，其治療晚期黑色素瘤的適應症於2005年獲得FDA孤兒葯認定。2018年2月22日，出於對Viralytics發展的考慮，公司將持有Viralytics的全部股權以每股1.75澳元的價格出售給Merck，並將與Merck公司保持溝通，爭取未來在中國市場的合作可能，繼續專註於開發免疫腫瘤學療法，尋求其他合作機會。
盈利預測與投資建議
預計2018、2019年EPS分別為0.78元、1.03元，對應PE分別為47.0倍、35.6倍，維持「買入」評級。
風險提示
產品銷量或低於預期的風險、產品招標降價的風險、新產品獲批進度或低於預期的風險。
6.5李氏大藥廠（0950.HK）：臨床進展最快的國內溶瘤病毒企業
李氏大藥廠是一家結合研究主導及市場導向的生物醫藥集團，致力於在中國開發、生產及推廣專利醫藥產品。其產品涵蓋心血管、皮膚醫學、腫瘤學、婦科學、眼科學等多個不同領域，目前通過自主研發與購買引進在中國推出市場的產品共有15種，而其它處於不同開發階段產品亦有超過五十種，多種在研產品進入研發收穫期。
早期布局溶瘤病毒，已獲批III期臨床。早在2009年，李氏大藥廠就與Jennerex合作，獲得其溶瘤病毒JX594（Pexa-Vec）在中國大陸、香港和澳門針對肝癌和其他癌種的獨佔許可。李氏大藥廠支付Jennerex頭款、里程碑款和上市銷售後的特許權使用費。李氏大藥廠參與Jennerex的全球性臨床試驗的實施，負擔III期臨床15%的費用。2014年Jennerex被Sillajen收購，加速了JX-594的開發進程。2017年7月，子公司兆科葯業（合肥）有限公司主導的JX-594在中國聯合sorafenib用於肝癌一線治療的III期臨床獲CFDA批准。
7 附錄
7.1其他處於臨床III期溶瘤病毒產品的聯合用藥情況
DNX-2401
DNX-2401是由DNAtrix公司開發的腺病毒載體，主要用於腦部腫瘤的治療，已經獲得FDA與歐盟治療惡性腦部腫瘤的孤兒葯資格和FDA快速通道評審資格。目前6個在Clinicaltrials註冊的臨床試驗中，有3個是藥物聯用的臨床試驗。2015年，DNAtrix與默沙東宣布開展DNX-2401與Keytruda聯合用於複發性惡性膠質瘤患者的II期臨床試驗。
Toca 511
Toca 511是TocaGen（TOCA，NASDAQ）開發的逆轉錄病毒載體，可以編碼前體藥物（Toca FC, 5-FC）的活化酶（胞嘧啶脫氨酶），與Toca-FC聯合用藥可以特異性殺傷癌細胞。該療法已獲得FDA的孤兒葯和突破性療法認定，與FDA協商加速該療法的臨床試驗，其一項治療膠質瘤的II期臨床試驗已經進入III期。Toca511目前6個在Clinicaltrials註冊的臨床試驗中，有4個是藥物聯用的臨床試驗。
JX594（Pexa-Vec）
JX594（Pexa-Vec）最初是由Jennerex開發的經改造的牛痘病毒，目前19個在Clinicaltrials註冊的臨床試驗中，有8個是藥物聯用的臨床試驗，2015年以後開展的聯合用藥臨床試驗都是與免疫檢查點抑製劑的聯合用藥。
Reolysin
Reolysin是OncolyticsBiotech公司開發的野生型T3D reovirus（呼腸孤病毒），獲得FDA和歐洲藥品管理局授予的治療胰腺癌的孤兒葯資格。目前25個在Clinicaltrials註冊的有效的臨床試驗中，有19個是藥物聯用的臨床試驗。在已經完成的與化療藥物聯合用藥中取得了良好的療效。公司2017年公布的治療晚期轉移性乳腺癌的臨床II期數據中，Reolysin與紫杉醇(Paclitaxel)聯合用藥可以有效延長患者總生存期（從10.4個月延長到17.4個月），因此獲得了FDA用於轉移性乳腺癌治療快速通道的指定。
ProsAtak（AdV-tk）
ProsAtak（AdV-tk）是Advantagene開發的插入胸苷激酶（Thymidine kinase, TK）的腺病毒, 除了單獨的腫瘤殺傷作用外，公司還開發了基因介導的細胞毒性免疫療法（Gene-mediatedcytotoxic immunotherapy，GMCI），AdV-tk與前體藥物更昔洛韋（Ganciclovir）一起用藥，胸苷激酶將更昔洛韋降解為毒性的核酸類似物，起到殺傷腫瘤的作用。目前13個在Clinicaltrials註冊的臨床試驗中，有3個是藥物聯用的臨床試驗。在2018年初發表的GMCI療法與PD-1抑製劑聯合用藥的臨床前試驗中，聯合用藥可以顯著提高小鼠的生存率（聯用為88%，單獨分別為30%和50%），目前公司正準備開展與免疫檢查點抑製劑聯合用藥的臨床試驗。
7.2其他幾款在研靜脈注射給藥方式的溶瘤病毒產品
JX594（Pexa-Vec）
CAVATAK（CVA21）
CAVATAK（CVA21）是由Viralytics公司開發的可以瘤內注射和靜脈注射兩種給藥方式的溶瘤病毒，其治療晚期黑色素瘤的適應症於2005年獲得FDA孤兒葯認定，Viralytics在2018年2月被默沙東收購。CAVATAK（CVA21）目前已完成瘤內注射給藥方式的II期臨床，靜脈給藥方式也顯示出良好的安全性和腫瘤感染效率，目前正在進行與免疫檢查點抑製劑的I/II期臨床試驗。
MG1-MAGEA3
MG1-MAGEA3是由TurnstoneBiologics開發的經改造的可以表達腫瘤特異性抗原的Maraba 病毒，同時具有溶瘤病毒和腫瘤疫苗的作用。Ad-MG1-MAGEA3與PD-1抑製劑的聯合用藥在小鼠體內表現出良好的抗腫瘤效果，罹患三陰乳腺癌的小鼠的治癒率高達90％。Turnstone Biologic已經與艾伯維達成全球合作開發協議，艾伯維將獲得Ad-MG1-MAGEA3療法項目的全球開發及商業化權益選擇權。目前，Ad-MG1-MAGEA3與PD-1抑製劑（Pembrolizumab）聯用治療非小細胞肺癌的臨床I/II期試驗正在進行。
GL-ONC1（GLV-1h68）
GL-ONC1（GLV-1h68）是由Genelux開發的可通過腹腔注射和靜脈注射給葯的溶瘤病毒，在已經完成靜脈注射給葯的I期臨床試驗中，顯示出良好的安全性和療效，與radiation therapy 和順鉑（cisplatin）聯用治療晚期頭頸癌的1年無疾病進展生存率是74.4%，2年無疾病進展生存率是64.1%；1年總生存率是84.6%，2年總生存率是69.2%。2年的無疾病進展生存期要比頭頸癌臨床試驗的歷史記錄（大約在50%-60%）高了5%-10%左右。目前正在進行靜脈注射給葯的擴大性試驗。
TG6002
TG6002是由Transgene開發的可通過靜脈注射給葯的敲除了TK和RR並表達Fcu1基因的牛痘病毒，Fcu1可將無毒性的藥物前體flucytosine (5-FC)轉化成有活性的化療葯5-FU (5-fluorouracil)，與5-FC聯用可使5-FC在腫瘤細胞中特異性轉化成5-FU，達到特異性殺傷腫瘤的作用。2016年天士力與Transgene簽署合作協議。TG6002在臨床前試驗中表現出很好的安全性和療效，目前與5-FC聯用的臨床I/II期試驗正在進行。
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