《自然》子刊：衰老能在細胞間傳染？！科學家證實少量衰老細胞即可導致身體機能衰退，清除它們可將健康壽命延長36%｜科學大發現

比起我們的祖先，現代人類的壽命已經大大延長了，但這並不意味著人們停止了逃避衰老的努力。

想打敗衰老，先得了解衰老。衰老的本質是什麼？科學家說是細胞的衰老。衰老細胞到底多可怕？不比癌細胞差！

本周，《自然醫學》雜誌刊登了梅奧診所衰老中心James Kirkland教授團隊的最新成果，一作為華人科學家Ming Xu。研究者發現，將少量衰老細胞移植給壯年小鼠，即可導致身體機能的全面障礙。研究者自行開發的抗衰老藥物Senolytics可以定向清除衰老細胞，服用了這種「長生靈藥」的小鼠壽命延長了36%，死亡率則降至65%[1]！

在打敗衰老的路上，我們又向前了一步！

James L. Kirkland

從某種角度來說，衰老細胞和癌細胞像是一對殊途同歸的兄弟——癌細胞趨向於無限增殖，衰老細胞則停止分裂保持「不生不死」，二者最後又通過類似的手段逃避免疫系統的追查，成為身體的負擔。

衰老細胞雖然不再自我複製了，但是它們仍舊具有代謝活性，它們的一大特徵就是以分泌炎性細胞因子、生長因子和蛋白酶為主的衰老相關分泌表型（SASP）[2]。這種表型與許多年齡相關的慢性病都有關係。

梅奧診所的研究者認為，衰老帶來的一些身體機能障礙，例如說身體虛弱、耐力降低、步速變慢，這些癥狀應當也與衰老細胞有關。如果這個假設是真的，那麼利用此前發現的一系列藥物可能能夠有效「治療」衰老。

衰老細胞變得扁平，停止增殖

研究者從6個月大的小鼠身上取出了一些脂肪祖細胞，利用輻射促使這些細胞衰老，然後再注射給另外的同基因型年輕小鼠。取脂肪祖細胞是因為這些細胞衰老之後，表型與自然衰老的細胞相似，也不易產生免疫排斥反應，同時脂肪祖細胞也是人體內衰老細胞最廣泛的祖源。

移植過了一個月，研究者對這些小鼠進行了體能測試。嗯？移植小鼠走得慢了、爪沒勁兒了、上層樓都得喘喘氣兒了！

最大步行速度下降

紅：移植衰老細胞1×10⁶個

黃：移植衰老細胞0.5×10⁶個

粉：移植衰老細胞0.2×10⁶個

黑：移植正常細胞1×10⁶個

藍：注射PBS的對照組

耐力下降，圖注同上

握力下降，圖注同上

從數據中可以看出，當小鼠移植的衰老細胞達到一百萬個，這些體能指標就會表現出顯著的差異。一百萬聽起來很多，但是和整個機體的細胞數量比起來還真是九牛一毛！

研究者做了個統計，實際上衰老細胞只佔了整個身體細胞的0.01%-0.03%，就算只看注射區域局部，衰老細胞的佔比也不過0.28%。換句話說，如果7000到15000個細胞中只有一個衰老，就能夠讓年輕力壯的小鼠「未老先衰」了！

研究者也嘗試著給年紀更大的小鼠移植衰老細胞，結果更慘。17個月大的小鼠移植了衰老細胞之後，接下來一年的晚年生活更不好過了，存活率大大降低，死亡風險升高了5.2倍！

注射了衰老細胞的小鼠晚年不幸

既然衰老細胞會導致身體機能障礙、縮短壽命，那麼有選擇性地清除衰老細胞，或許可以拯救身體呢？

這就輪到Senolytic出場了。這類藥物是梅奧診所細胞衰老計劃的產物，它已經表現出了對多種衰老相關疾病的治療潛力。本次研究採用的是最早發現的Senolytic組合[3]，達沙替尼與槲皮素（D+Q）。達沙替尼是一種用於治療白血病的化療藥物，槲皮素則是一種來源於植物的黃酮類化合物。

研究者在人類脂肪組織中測試了D+Q的潛力。這些脂肪來自於肥胖症患者，因為肥胖也與衰老細胞的積累有關[4]。

經過藥物處理的脂肪組織果然「年輕」了！檢測結果顯示，細胞的衰老標誌物β-半乳糖苷酶水平大大降低，說明衰老細胞數量減少了。另一方面，諸如IL-6這樣的促炎細胞因子表達也有了大幅度降低，與此相對的是，調控脂肪生成和胰島素敏感性的關鍵轉錄因子則有所升高了[5,6]。

這說明D+Q可以殺死自然產生的人類衰老細胞，減少其分泌的與衰老相關的細胞因子。

衰老標誌物減少

促炎細胞因子分泌減少

那麼拿到小鼠身上試一試，看看能否拯救它們殘破的小身軀吧！

研究者先給移植了衰老細胞的小鼠定期口服D+Q，這明顯讓小鼠變得健壯了些，步速、耐力、握力都有了一定程度的恢復，和正常的小鼠差不多了，就連飯都吃得多了些。

使用了D+Q之後，各項身體指標都有回升

那小鼠晚年吃了會不會活得更久一點呢？會的！

小鼠活到24-27個月的時候，已經相當於人類的75-90歲了。研究者給它們雙周口服D+Q，成功讓它們健康地活了更久，平均壽命延長了36%，與同歲的對照組相比死亡率只有64.9%。

注意哦，是「健康」地活了更久。這些延長的時光，小鼠患各種「老年病」的風險並沒有增加，身體機能也比對照組要更好一些。

服用了D+Q的年老小鼠健康地活了更長

在實驗過程中，研究者發現，植入的衰老細胞實際只存活了40天左右，但是帶來的衰老癥狀卻能持續6個月以上。這些衰老細胞就像傳染病一樣，它們釋放的促炎因子會拐帶更多的健康細胞走向衰老。這些細胞因子本身也與很多眾所周知的老年病有關，包括心血管疾病、糖尿病和肌無力。

現在越來越多的研究成果，支持我們把衰老作為一個整體來看待，而並非由某個疾病主導。衰老細胞作為衰老的基礎，是多種年齡相關疾病的最底層原因，解決掉它的問題，或許我們就能夠打敗衰老這個大敵。

當然了，這項研究結果也還不足以讓我們服用Senolytics抵抗時間。所幸部分臨床試驗已經在進行了，研究者們會先在患有嚴重衰老細胞相關疾病的人中進行嘗試，如果這些藥物安全有效，那麼或許可以試一下健康人是否可以用這種方法預防老年病。

如果真的有長生不老的靈藥，你願意嘗試嗎？

編輯神叨叨

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參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41591-018-0092-9

[2]Coppé, J. P. et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biol. 6, 2853–2868 (2008).

[3] Zhu, Y. et al. Te Achilles』 heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell 14, 644–658 (2015).

[4] Tchkonia, T. et al. Fat tissue, aging, and cellular senescence. Aging Cell 9,667–684 (2010).

[5] Xu, M. et al. Targeting senescent cells enhances adipogenesis and metabolic function in old age. eLife 4, e12997 (2015).

[6] Farmer, S. R. Transcriptional control of adipocyte formation. Cell Metab. 4,263–273 (2006).

[7] http://time.com/5333752/aging-drugs/

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本文作者 | 代絲雨

「努力過好每一天，老了的事情老了再想。」

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