尋找根治艾滋病的阿喀琉斯之踵

對於艾滋病，可能很多人都是「談艾色變」。艾滋病全稱是「獲得性免疫缺陷綜合征」（英文名：Acquired Immunodeficiency Syndrome，縮寫AIDS），是人類免疫缺陷病毒 I 型（HIV-1）引起的一種病死率極高的重大傳染病。

截止到2017年底，中國累計報道758610例，2017年新增感染者134512例，死亡30718例，防控形勢依然嚴峻。

抗逆轉錄病毒藥物治療（ART）：目前廣泛使用的艾滋病治療方案

艾滋病聽起來很可怕，但隨著近年來醫學科技進步、新葯研發等，目前對於艾滋病的治療已經有了一些進展，也讓艾滋病從「世紀瘟疫」逐漸變成「慢性病」。

HIV 是一種逆轉錄病毒，其逆轉錄過程就是在病毒逆轉錄酶的作用下，以病毒 RNA 為模板合成前病毒 DNA 的過程。

圖1 HIV模式圖（圖片來自維基百科）

HIV 病毒感染人類免疫系統細胞，摧毀或損害其功能。感染初期沒有癥狀，但隨著感染的發展，免疫系統開始變弱，患者更加容易遭受所謂的機會性感染。HIV 病毒感染者可能經過10-15年才會患艾滋病，而抗逆轉錄病毒藥物可以進一步延緩這一進程。

抗逆轉錄病毒藥物治療（ART）是目前廣泛使用的治療指導方案，可顯著降低患者的病死率。但是，它也存在著較大的問題，比如易誘發耐藥性、毒副作用大、病人需要終生服藥。

而且，這個治療方案並不能清除潛伏的 HIV，無法實現根治艾滋病。

潛伏的 HIV 病毒是如何隱身的？

上文我們提到，HIV 是一種逆轉錄病毒，它的基因組逆轉錄為 DNA 後整合到宿主基因組中，這樣就建立了潛伏感染。它們主要「藏匿」在腸系膜淋巴結、腸黏膜組織、生殖道黏膜組織及中樞神經系統等地方。

圖片來源於網路

這些潛伏的 HIV 病毒，如同穿了隱身衣，免疫系統和 ART 療法都對之無可奈何。所以說，HIV 潛伏庫的存在是當前實現艾滋病根治的主要難點。

圖2 HIV 根治的障礙——潛伏的 HIV

目前，科學家們主要開發兩種策略清除潛伏的 HIV 病毒：

方案一：直接切除整個基因組。利用基因編輯技術（如 CRISPR/Cas9）高效切除基因組中整合的 HIV。

方案二：「激活-殺滅」模式。利用細胞信號通路調節劑或表觀遺傳學修飾調節劑等，引蛇出洞，激活潛伏的 HIV。然後，聯合 ART 或免疫治療殺滅激活的病毒或感染細胞，以達到清除潛伏病毒的目的。

圖3 HIV 潛伏治療策略

尋找潛伏 HIV 的阿喀琉斯之踵

要想根治 HIV/AIDS，必須要深入研究病毒潛伏機制。HIV 病毒的逆轉錄、轉錄和翻譯過程是一個複雜的調控體系，參與調控的包括病毒的長末端重複序列（LTR）以及一系列調控因子和酶。

科學家們發現，HIV 的啟動子——LTR 主宰著 HIV 前病毒 DNA 的轉錄，它的活躍度決定了 HIV 處於潛伏還是複製狀態。當 LTR 活躍時，HIV 啟動轉錄；當 LTR 沉默時，HIV 則處於潛伏狀態。

而 LTR 活性受病毒侵入的細胞（也就是「宿主細胞」）多因素的調控。最近，中科院上海巴斯德研究所王建華課題組發現了一種調控 HIV 複製和潛伏的關鍵宿主蛋白——SUN2（Sad, UNC-84 domain protein）。

SUN2 位於細胞內層核膜上，與細胞核裡邊的核纖層蛋白——Lamin A/C 相結合。科學家發現，SUN2 與 LaminA/C 的相互作用，就像一個開關，可以調控 HIV 病毒的複製和潛伏。

圖4 SUN2和 Lamin A/C 相互作用調控 HIV 潛伏示意圖

如上圖所示，Lamin A/C 可以把 SUN2 錨定到 LTR 上，讓 LTR 區域形成抑制性染色質，從而抑制 LTR 活性，使 HIV 處於潛伏和無法複製狀態；而當 SUN2 與 Lamin A/C 分離，HIV-LTR 區域則轉變為鬆散的常染色質狀態，HIV-LTR 活躍度增加，HIV 可重新啟動轉錄，潛伏的病毒得以再激活。

因此，調節 SUN2 與 Lamin A/C 的「合」與「分」，就可以調控 HIV 的潛伏和複製。鑒定調控 HIV 潛伏和再激活的關鍵宿主蛋白，就像找到了潛伏 HIV 的阿喀琉斯之踵，為病毒根治策略發展提供了宿主新靶點！

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此次的發現，為根治艾滋病策略提出了一條新的思路，人們在抗艾道路上又向前邁出了一步。儘管現在艾滋病病毒還有太多的迷霧等著一一揭開，但是科學家們還一直在進行深入的研究，希望終有一天人類將尋找到治癒艾滋病的方法。

來源：中國科學院上海巴斯德研究所

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