哈爾濱中軟分享：科學家研究火蜥蜴為何能肢體重生

在波士頓布里格姆婦女醫院的巨大實驗室中，大約2800隻被稱為蠑螈的火蜥蜴裝在箱子和杯子等容器中，布滿了實驗室的落地架。近距離看這些蠑螈看起來就像可愛版的外星人。

它們擁有豐滿的粉紅色身體和看上去非常厚道的面孔。大多數火蜥蜴隨著生長會變形成為陸地居民，與之不同的是蠑螈通常一生都會保持它們年輕時候的身體形態。它們擁有外部鰓，而且面部兩側每一側都有三根羽毛狀觸角。它們的四趾狀爪子非常柔弱，這也令人們感到困惑，但或許我們不需要仔細思考這些東西，因為它們的肢體具有非常特殊的再生功能。

其中一隻蠑螈的肢體是在11天前切除的，斷肢的中心能夠看到一種類似於牛眼一樣的微紅色可見物，那就是新肢體的萌芽。蠑螈是動物王國身體部位的再生冠軍。一種名為真渦蟲的扁形蟲能夠藉助一點點組織長出整個身體，但它是一種非常小而且非常簡單的生物。斑馬魚能夠再生它們的尾巴，人類以及其它哺乳動物能夠在胚胎時期再生失去的肢芽器官。

我們人類在嬰幼兒時期能夠再生我們的指尖，老鼠成年後仍然具備這種再生能力。但是蠑螈卻是能夠在任何年齡段再生複雜身體部位的唯一脊椎動物，這也是為何研究人員經常對它們進行研究探索它們再生秘密的原因。

當研究人員對老鼠和蒼蠅等動物的探索發展到基因階段時，對於蠑螈的那些研究卻擱淺了。其中一個阻礙在於蠑螈壽命更長,而且比實驗室大多數動物的成長都更緩慢，這就使它們成為遺傳學實驗非常難以處理的課題。更糟糕的是，蠑螈龐大而重複的基因組頑固地阻礙著研究人員的測序工作。

後來一個歐洲研究團隊克服了這個障礙並且最終在今年年初公布了實驗室蠑螈的完整基因序列。助理教授兼研究人員，該實驗室的負責人Jessica Whited稱：「蠑螈基因組是盤踞在每一個研究人員頭上的巨大問題。」現在她和其它研究人員已經獲得了完整的人類基因，他們希望揭開蠑螈再生的秘密，甚至希望探索人類如何能夠獲得這種強大的再生能力。但是對於他們來說仍然有著更多的問題需要解答，而且其中一些問題自從250多年前人們首次觀察到這些動物的古怪能力時就已經存在。

18世紀義大利牧師Lazzaro Spallanzani的一系列繪畫是已知最早描述火蜥蜴再生能力的。三張圖片分別描述了火蜥蜴斷掉的尾巴、胚芽的生長以及脊髓的發育。Spallanzani一直在對火蜥蜴、蝌蚪、蛇和蚯蚓進行試驗，他發現它們都能夠再生失去的身體部位。在1766年，他將自己的發現和繪圖以信的形式郵寄給了自然主義者Charles Bonnet。兩年後，Spallanzani發表了自己對複製和再生研究的小論文。這篇論文暗示著需要對這一課題進行進一步的研究和探索，但最終並未實現。

其他科學家確實對這些情況進行了調查，但是他們選擇研究的對象成為了蠑螈。之所以選擇蠑螈進行研究，部分源於它們在圈養時能夠很好的生存和繁殖。馬薩諸塞大學Catherine McCusker再生實驗室的博士後Warren Vieira稱，當有人進入房間時，蠑螈有時候會擺動它們酷似鰻魚的尾巴。照顧這些動物的研究人員都認為，蠑螈對於人類的存在是好奇而警惕的。

蠑螈是近親交配的，全世界實驗室中的大多數蠑螈都是19世紀60年代從墨西哥運往巴西的34隻蠑螈的後代。那些動物在墨西哥城周圍的棲息地或者受到了污染，或者因為外來物種的入侵改變了生態環境，還有的在城市化過程中被佔用。蠑螈也成為當地人的一種傳統食物。雖然蠑螈能夠從可怕的傷害中恢復過來，但它們卻無法承受如此多的威脅，而且在野外已經瀕臨滅絕。但是實驗室的蠑螈存活了下來。

在1935年，其中一些歐洲蠑螈返回到北美地區，並且最終在生物學家George Malacinski的幫助下成為了印第安納大學的收藏品。當他在2005年退休時，肯塔基大學從他手中接手了大約500隻蠑螈。現在這個養護中心存活了800到1000隻成年蠑螈個體。它們的血統能夠追溯到1932年，這也幫助研究人員在這個近親繁殖的種群中維持了遺傳多樣性。他們將蠑螈胚胎、幼體和成年個體送往全世界的實驗室和教室。

儘管這些實驗室對於蠑螈的了解很多，但是沒有一個實驗室能夠對其進行完整測序。主要問題在於蠑螈的基因數量異常龐大。它擁有320億個鹼基對，這就使它的基因長度超過人類10倍左右。分子病理學研究院的生物學家Elly Tanaka稱，儘管如此，蠑螈和人類似乎擁有類似數量的基因。

重複DNA的龐大數量一直都是困擾科學家的問題。為了讀取有機體的基因，科學家們必須將DNA分解成為片段，然後像七巧板一樣對其進行重新組裝。Tanaka稱，幾年前那些基因碎片還無法還原成那些重複序列。當時的技術還無法從一個信息島嶼傳遞到另外一個。即使在蠑螈基因測序完成之前，科學家們使用了其它工具開始了解它們的再生功能。

在東北大學的James Monaghan實驗室中養殖著大約400到500隻蠑螈，架子上布滿了數十個蠑螈養殖箱。當有人走近實驗室時，它們會靠近養殖箱的前側並且跟隨著到訪者來回移動。研究人員通過轉基因技術將水母體內常見的一種綠色熒光蛋白融入到一隻蠑螈體內。在一幅酷似太陽鏡的眼鏡下，它呈現出翡翠綠色。這幅眼鏡能夠過濾掉除了綠色光波之外的所有波長。其它蠑螈則體內則被融入了紅色熒光蛋白。研究人員能夠對兩種轉基因個體進行組織移植，或者在轉基因與非轉基因個體間進行移植追蹤再生過程中的細胞移動。

這樣的實驗能夠讓研究人員了解構成新附器的細胞來自哪裡等問題。在實現截肢術後，蠑螈流血量很少，而且能夠在數小時內封閉傷口。隨後細胞將移動到傷口位置並且形成一種胚芽。大多數這種修復依靠的是來自傷口附近的細胞，它們似乎將生物鐘回調到胚胎才有的那種狀態。但是研究人員尚不清楚幹細胞在是否在其中起到的作用或者起到多大的作用。

無論這些細胞來自於哪裡，胚芽細胞都會再生出新的骨骼、肌肉和其它組織。傷口處會首先長出一個完美的細小新肢體，然後長大到正常的大小。如果將胚芽切除並且移植到身體的其它位置，它仍然能夠長出計劃長成的肢體。但是如果在早期的關鍵階段神經無法進入胚芽就不會長出新的肢體，那就是說如果肢體神經被切斷，只會出現傷口癒合而不會再生肢體。

研究人員發現一種名為巨噬細胞的免疫細胞對於蠑螈的再生是非常重要的。它們幫助控制能夠影響修復過程的炎症問題。與此同時，名為纖維母細胞的結締組織細胞攜帶著再生肢體的關鍵位置信息。這種位置記憶意味著細胞能夠了解它在身體中的位置，比如說是在左手腕還是右側肩膀？

Monaghan稱，位置信息是動物表觀基因組中的一種分子郵政編碼，不同細胞中的各種各樣遺傳標籤讓細胞了解它們所處的位置。與維他命A相關的一種分子視黃酸也參與了這種位置信息的記錄。足夠多的視黃酸能夠改寫細胞的郵政編碼。Monaghan實驗室中有一隻蠑螈擁有一條超過正常尺寸的手臂，研究人員在其手腕的截肢位置注入了足夠多的視黃酸，讓那裡的細胞認為自己處於肩膀位置。因此從手腕處再次長出了一條手臂。

手臂、腿和尾巴並非實驗室蠑螈僅有的能夠長出的身體部位。它們也能夠從脊髓的擠壓傷中恢復過來。Monaghan稱：「它們能夠再生2平方毫米的前腦，這是非常瘋狂的。」科學家們尚未如此深入的探索蠑螈器官的再生能力。但是Monaghan的團隊目前已經研究了蠑螈的心臟、肺和卵巢，並且發現這三種器官受傷後都能夠恢復。

科學家們並不清楚蠑螈是否藉助同樣的機制再生它們的內部器官。它們也不清楚為何蠑螈能夠多次長出一條手臂，但是可以肯定的是，在被截肢5次以後，大多數蠑螈的肢體會停止再生。另外一個未解之謎是肢體如何知道達到正常尺寸後就停止生長。但是這些謎題或許不會維持太久。

Elly Tanaka稱：「事實上不是我而是我的其他合作夥伴能夠藉助一種演算法來組合如此龐大數量的基因組。」包含Tanaka、計算機科學家和其他研究人員在內的這個團隊今年2月份在《自然》雜誌上報道稱，他們已經對實驗室的蠑螈進行了完整的基因測序。藉助計算機的強大能力和全新的演算法，研究人員們至少能夠讀取蠑螈的完整基因。

原則上說，完整蠑螈基因的測序讓研究人員更容易回答關於這些動物再生能力的重要問題。比如說，蠑螈是否藉助獨特基因再生它們的肢體？蠑螈再生過程藉助的基因是否是其它動物所共享的（包含人類在內），它們是否有著不同的作用？那些問題仍然等待研究人員去解答。Tanaka稱發表在《自然》雜誌上的原因在於讓科學家們能夠獲取蠑螈的基因序列。通過基因真正了解再生能力的研究仍然在繼續，而且仍然需要數年時間。

但是Tanaka和她的同伴確實做了一些有趣的初步觀察。她聲稱：「在再生的肢體組織中，我們似乎觀察到一種數量相對較多的基因，但是在人類體內並沒有明顯的副本存在。」這些基因也不存在於其它的哺乳動物、魚類或者鳥類體內，對這些基因的調查研究很可能讓她們更深入的了解再生能力。

然而，值得注意的是儘管蠑螈基因已經被完整測序，但是那些序列信息仍然像失去書脊的書頁一樣處於散亂狀態。Voss的團隊在2017年將自己的蠑螈基因序列進行了組合，但是那些序列比Tanaka團隊的序列散亂大約百倍。據Voss稱，他的團隊現在正在探索蠑螈基因序列的正確順序。

在一篇尚未發表的論文中，Voss的團隊已經鑒定出於蠑螈性別相關的基因部分。研究人員已經了解個體蠑螈的性別是由它們的基因決定的，但是他們並未發現Voss團隊所發現的雄性和雌性性染色體之間的微小差異。除了幫助科學家們理解蠑螈遺傳學之外，這一發現對於管理實驗室蠑螈也是有用的。目前，確定蠑螈幼崽性別的唯一方式就是等待7到9個月時間，來觀察它們發育情況。

沒有蠑螈的基因序列，研究人員也難以藉助基因工程技術對蠑螈進行研究。比如說，如果你去除一種基因，但是對於蠑螈的再生沒有影響，你或許會推斷這種基因並不重要。但是事實上它或許非常重要，而且是蠑螈完成同樣工作的後備基因。Monaghan稱，他的團隊已經將新的基因序列作為進行CRISPR基因編輯實驗的參考。沒有完整的基因序列，研究人員就需要進行太多的工作。

麻省理工學院波士頓校區的McCusker稱，遺傳信息會隨著時間越來越完善，但是也總是有更多的序列信息需要了解，有更多的秘密等待解答。這就像是一張巨大的模糊照片變得越來越清晰。在她進行的研究中已經藉助了全新的基因序列信息。

隨著科學家們踏入一個研究的新時代，世界各地蠑螈實驗室的負責人將在今年夏天齊聚維也納，舉行該研究領域的首次會議。他們將探討如何藉助這些基因序列和其它資源，而且將制定策略讓更多的新人參與到蠑螈研究的領域中來。

蠑螈的幼崽是非常可愛的，但是它們也是同類相殘的。Vieira稱，有一些失去手臂或者腿的傷殘源於其它個體的吞食。有可能對於出生就與飢腸轆轆的兄弟姐妹生活在一起蠑螈來說，再生能力並不僅僅是一種花招，而是必須的。那也可能是它們進化出這種能力的原因，或者說這也是為何其它動物失去這種能力時它們卻保留這種能力的原因。

研究人員稱，目前還沒有定論再生能力到底是如何進化出來的。根據目前發現的化石和基因證據，這一研究領域的大多數人認為這是一種今天的動物大多已經失去的古老能力。但是科學家們認為也可能存在其它再生能力的起源。一種理論認為，從尾巴沿著身體主要軀幹的軸向再生能力或許源於古老的祖先，而附肢的再生能力或許是單獨進化的新能力。

如果再生是一種古老的技能，人類等哺乳動物就有可能在遺傳信息中仍然擁有部分工具。或許我們進化出了其它的癒合過程，比如說結疤，阻礙了再生過程的發生。研究人員提出，人類截肢患者有時會形成一種疼痛的神經瘤，或許這種神經纖維的出現就是再生能力無法完成的表現。

研究人員認為，人類擁有著遠超我們了解的再生工具。如果我們能夠在人體中創造正確的環境，我們或許就能夠利用這些工具。未來有一天我們或許就能夠再生我們的肢體。其他研究人員也認為這是有可能的。Tanaka稱，藉助我們已經了解的肢體再生以及蠑螈能夠教授給我們的知識，未來我們有可能通過基因工程讓人類獲得相同的能力。而且那也是我們值得為之努力的方向。

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