哈佛大學劉小樂團隊發現耐葯型ER＋乳腺癌的治療新靶點

激素受體陽性（HR+）乳腺癌約佔所有乳腺癌發病中的70%。大多數晚期癌症患者會對常規的內分泌療法產生耐藥性。到目前為止，人們還沒有找到有效的方法來治療耐葯複發的乳腺癌病人。7月9日，尋百會生物科技的創始人、來自美國哈佛大學和Dana-Farber腫瘤研究院的科學家劉小樂教授團隊，在美國科學院院刊PNAS上發表了攻克耐葯型雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌的新方法。

圖片來源：Pixabay

本文轉載自「尋百會生物」。

研究背景：根據《柳葉刀》上發表的一篇名為《中國乳腺癌現狀報告》的研究結果顯示，乳腺癌目前已成為中國女性發病率最高的癌症類型，每年有將近20萬女性被確診。在全球範圍內，中國佔據新診斷乳腺癌病例的12.2%，佔據乳腺癌死亡的9.6%。中國乳腺癌發病率近幾年呈逐年遞增之勢，增速位列世界首位；而我國乳腺癌患者的平均發病年齡又比西方國家早10-15年，年輕化趨勢顯著。預計到2030年，我國女性乳腺癌發病數將達23.4萬例，比2008年上升了31.15%。與歐美國家乳腺癌發病率高、死亡率低的特點相比，在中國，乳腺癌患者的5年生存率僅為50%-70%。

圖片來源：PNAS

哈佛大學劉小樂教授團隊，7月9日在美國科學院院刊上發表了題為「Estrogen-regulated feedback loop limits the efficacy of estrogen receptor–targeted breast cancer therapy 」 的研究結果。

這項研究所針對的激素受體陽性（HR+）乳腺癌，約佔全部乳腺癌的70%，藥物毒性較為柔和的內分泌治療是此類患者的重要治療方法。雖然此類病人可以通過雌激素受體的靶向藥物得到有效的治療，然而，大多數晚期癌症患者最終會對這些內分泌療法產生耐藥性，即便為HR陽性早期乳腺癌，5年後仍存在一定的遠期複發風險。而複發的腫瘤幾乎都對原有的藥物不敏感。

到目前為止，人們還沒有找到有效的方法來治療這些複發的乳腺癌病人。能夠開發出在臨床上真正解決這一難題的藥物或治療方法正是尋百會生物一直以來追尋的目標和前進的方向。

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技術創新

抗腫瘤藥物研發的第一步是要找到合適的腫瘤靶標。在CRISPR高通量篩選技術沒有出現之前，人們對腫瘤關鍵靶點的探尋還停留在對單個基因逐一驗證其功能的水平。在花費了數十年的時間後，人們可能找出了某種癌症的許多關鍵的腫瘤靶標基因，但始終無法系統地理解和比較這些不同靶點在不同的適用條件下的孰優孰劣。

而全基因組高通量CRISPR篩選技術可以在較短時間內，高效地對不同腫瘤模型中人類的所有編碼基因進行系統性驗證，從而找到在特定腫瘤疾病中最關鍵的靶標基因和相應的適用條件（標誌物基因）。近年來，科學家們也將這一技術用於發現和確定不同抗腫瘤藥物聯用的方案。

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關鍵發現

本文的第一作者，尋百會生物的聯合創始人肖騰飛博士，在文章中介紹了通過全基因組高通量CRISPR篩選技術，系統地尋找導致乳腺癌細胞對於雌激素受體的靶向藥物耐葯的過程中最關鍵的一環：CSK（C-terminal SRC kinase)。

我們通過進一步的機制研究發現CSK作為雌激素受體信號通路負反饋調節的一環，在該信號通路被雌激素激活之後，會導致CSK高表達。雌激素受體的靶向藥物可以抑制該信號通路，從而抑制CSK的表達。而如果CSK的表達被抑制就會導致一個關鍵癌基因PAK2的激活，進而導致細胞對雌激素受體的靶向藥物耐葯。

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重要意義

我們隨後進行的對多個雌激素受體靶向藥物臨床實驗數據的分析，證實了相當多的對藥物治療效果不顯的病人，他們的腫瘤中確實存在CSK的低表達和PAK2的高表達，這證明了在乳腺癌病人中確實普遍存在著這個針對雌激素受體的靶向藥物的負反饋調節機制，從而導致部分乳腺癌病人一開始對藥物敏感，隨後逐漸耐葯。

那麼如果抑制PAK2的功能是不是就可以克服這個負反饋過程造成的耐葯呢？答案是肯定的。我們通過把病人的腫瘤接種到小鼠身上的模型（PDX）證實，如果對乳腺腫瘤同時使用雌激素受體和PAK2的靶向藥物，確實可以克服藥物的耐葯過程，同時也讓這兩個藥物聯用達到高效的協同效應（synergy）。

Potential therapeutic strategies to overcome endocrine resistance.圖片來源：PNAS

肖騰飛博士表示，「這是一個令人振奮的發現，通過高通量CRISPR篩選技術，從雌激素受體靶向藥物的作用機制入手讓我們系統地理解了該藥物的耐葯機制，並找到了能克服雌激素受體靶向治療耐葯的關鍵靶標。尋百會生物公司將致力於PAK2靶點抑製劑的開發，為乳腺癌的最終治癒貢獻一份力量。」

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