凱萊譜微課堂 治療藥物監測
?治療藥物監測（TDM）
通過先進的分析方法檢測體液（主要是血液）中的藥物及代謝物濃度，結合葯代動力學原理和數據分析，使臨床給藥方案個體化，以提高療效，避免或減少毒副反應，同時為藥物過量中毒的診斷和處理以及病人的用藥依從性提供重要依據。
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藥物的體內過程
即藥物的葯代動力學。藥物由給葯部位進入機體產生藥效，然後再由機體排出，其間經歷了吸收、分布、代謝和排泄四個相互作用的基本過程，稱為藥物的體內過程。此過程對藥物起效時間、效應強度和持續時間等有很大影響。
對於單次給葯的藥物，根據其在體內的血葯濃度和時間的關係，可通過葯-時曲線直觀地表示（圖1）。為了維持藥效，對大多數的藥物而言，都需要多次用藥才能產生療效。當藥物按一定間隔等量多次用藥時，由於積蓄作用，每一次用藥後體內藥物濃度基線會高於前一次，藥物在體內不斷積蓄，最終達到穩態水平，此時藥物吸收速度與消除速度達到相對的動態平衡，稱為穩態血葯濃度（Css）（圖2），此濃度常用於判斷治療藥物監測時的采血時間以及毒副反應（穩態峰濃度，Css-max）和療效（穩態谷濃度，Css-min）。
▲圖1 單次劑量給葯後的葯-時曲線
▲圖2 重複等劑量給葯後的葯-時曲線
葯代動力學是開展TDM的理論基礎，而TDM主要是對葯代動力學過程的監測。患者從服藥後到藥物發揮治療作用或產生毒副反應，其血葯濃度隨著藥物的吸收、分布、 代謝和排泄的變化而變化，而治療藥物監測只能通過有限次數的特定時間的血葯濃度測定實施，必需依靠臨床葯動學。
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影響血葯濃度的因素
研究表明，血葯濃度與療效的相關性遠遠高於藥物劑量與療效的相關性，因此，血葯濃度測定可向臨床提供判斷藥物效應的客觀指標，並根據檢測結果調整給藥劑量，以達到提高療效、減少不良反應的目的。但是，患者體內的血葯濃度水平受多因素影響，主要分為6大類，包括：
1）個體代謝酶差異：不同種族或同種族不同個體之間體內藥物代謝酶活性存在先天差異，影響代謝藥物的能力，從而影響血葯濃度和臨床療效。藥物代謝的種屬差異和個體差異決定給藥方案必須個體化！
2）合併用藥：
血漿蛋白結合率高的藥物容易在血漿蛋白結合位點上取代其他藥物，如阿斯匹林、保泰松等。
肝葯酶誘導劑：加快其他藥物生物轉化的速率，如苯妥英、苯巴比妥等。
肝葯酶抑製劑：使其他藥物的代謝速率減慢，血葯濃度升高，如度洛西汀、丙戊酸鹽等。
通過影響腎臟功能而改變其他藥物的清除率，如利尿劑等。
3）病理因素：胃腸道功能障礙將影響藥物的吸收；肝腎功能障礙將影響藥物的代謝和排泄；心功能不全，甲狀腺疾病都可能影響肌體對藥物的處置。
4）生理因素：包括年齡、性別、體重、妊娠等因素，患者的個體差異將影響葯代動力學的各個環節。
5）生活習慣：
吸煙：吸煙對CYP1A2代謝酶具有誘導作用，經CYP1A2代謝的藥物（如奧氮平、氯丙嗪、氯氮平）血葯濃度會受到患者吸煙習慣的影響；
飲食：西柚汁中的呋喃香豆素不可逆的抑制細胞色素P450酶（如CYP3A4）；
飲酒：酒精與與不同的藥物會產生不同的誘導或拮抗作用，影響肝臟對藥物的代謝，因此，服藥期間需禁止飲酒。
6）生物利用度：藥物劑型，理化性質，輔料，製劑工藝都將影響生物利用度，進而影響血葯濃度的變化。
▲影響血葯濃度的因素
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TDM的臨床意義
1）根據血葯濃度選擇適當的治療藥物：若有多種藥物可供臨床治療選擇時，就可以根據血葯濃度監測的結果與臨床療效的相關性，選擇安全性和有效性最佳的藥物用於臨床治療（如抗癲癇藥物）；
2）根據血葯濃度指導選擇合適的藥物劑量：TDM的核心是給藥方案的個體化，血葯濃度和給葯個體內差異（如葯代動力學差異）主要源自藥物代謝酶活性的差異，酶活性隨著年齡的增加而降低，還可能受肝腎疾病的影響，因此，可採用TDM來指導制定一對一的臨床給藥方案：
3）監測聯合用藥時藥物間的相互作用，確保治療安全有效。
4）診斷和處理藥物過量中毒：明確診斷，篩選中毒藥物；判斷中毒程度並為制定治療方案提供依據；藥物過量時的臨床藥理學研究。
5）鑒定患者依從性的最有利工具：根據血葯濃度結果推測患者是否遵醫囑服藥。
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列入TDM藥物的一般原則
1）藥物有效血葯濃度範圍狹窄；
2）藥物劑量小、毒性大；
3）藥物體內過程個體差異大，不易估計給葯後的血葯濃度，並且難於通過劑量來控制；
4）在胃腸道疾病、肝腎心功能障礙等病理狀態下要監測血葯濃度；
5）病人接受多種藥物治療而有中毒危險時，要監測血葯濃度；
6）一些藥物的毒、副作用表現和某些疾病本身的癥狀相似；
7）長期用藥的患者，依從性差；或者長期使用某些藥物後產生耐藥性；或誘導和抑制肝葯酶的活性而引起藥效降低和升高，以及原因不明的藥效變化時，可考慮監測血葯濃度；
8）常規劑量下出現嚴重毒性反應；診斷和處理藥物過量中毒；為藥物引起的醫療事故提供法律依據時，需要監測血葯濃度。
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如何獲取準確的TDM數據
1）選擇最合適的檢測方法：特異而靈敏地定量測定藥物及其代謝物的分析方法是成功實施TDM 的基本條件。測定方法的準確度、精密度、特異性、靈敏度、重現性和穩定性均要達到規定的水平；
2）及時測定：對於符合需要進行TDM一般原則的藥物，測定要及時，使有關血葯濃度信息具有最大的利用價值;
3）掌握正確的採樣時間和採樣方法：
等劑量連續服藥達穩態 ( 經4~5個半衰期後 ) 後采血；
口服給葯在消除相取樣, 血漿藥物濃度可以反映作用部位的藥物濃度：
評價療效測穩態谷濃度，評價毒性測穩態峰濃度。
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TDM方法學選擇
分析技術的發展是開展治療藥物監測的先決條件！
TDM的創始人之一Dr.Pippenger(1982)曾深刻指出：「我相信歷史將證明藥理學的最大進展之一是發明了分析體液中藥物濃度的方法。」
目前，可用於血葯濃度監測的方法有很多，主要可分為：光譜法、免疫法、色譜法、串聯質譜法。
01
光譜法
優點：檢測成本低、技術簡單、省時、易於推廣；
缺點：所需樣本量大，對於多成分混合樣品不易分離、定量，專屬性較差，存在一定局限性。
02
免疫法
目前運用最多的是酶放大免疫法（EMIT）和熒光偏振免疫分析法（FPIA）。
優點：簡單方便，自動化程度高但特異性差，適用於一些特異性需求不高或蛋白的檢測項目。
缺點：
EMIT：非特異性干擾---與自身抗體、嗜異性抗體易和藥物代謝物發生交叉反應。
非標準化分析---不同品牌試劑對目標化合物的捕獲效率可能存在差異，難以標準化。
FPIA：成本較高、易受藥物代謝物及其結構相似物的干擾，使結果產生偏差。
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色譜法
主要有薄層色譜法（TLC）、氣相色譜法（GC）和高效液相色譜法（HPLC）：
優點：精密，準確，專屬性強；
缺點：基質效應大，需要複雜的樣本前處理，從而限制了樣本檢測通量。
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高效液相色譜串聯質譜法（LC-MS/MS）
生物樣本內小分子分析的「金標準」方法。
液-質聯用技術是另一類高通量色譜技術，它的發展為色譜技術的應用提供了更加完全的技術支持，在一定程度上擴展了高校液相色譜的應用範圍，且靈敏度更高，已經得到了廣泛研究學者廣泛青睞。
目前國外已將人類血葯濃度監測基本轉移到LC-MS/MS上來，在美國，藥物濃度檢測占臨床質譜應用的45%，居各應用領域之首。液-質聯用技術所需標本量少，標本製備簡單，檢測時間少，適用於絕大多數的藥物及其代謝物測定，同時也是靈敏度和選擇性最高的分析技術，可能同時分析多種化合物。
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臨床常規監測的藥物分類
目前臨床常規進行監測的藥物有：
精神類藥物：如苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥、氯氮平、鋰鹽等；
平喘葯：茶鹼、咖啡因等；
免疫抑製劑：環孢素、他克莫司、霉酚酸等；
抗生素：萬古黴素、伏立康唑、卡那黴素、慶大黴素等；
抗腫瘤葯：甲氨蝶呤、順鉑等；
心血管藥物：地高辛、奎尼丁、利多卡因、普魯卡因等；
鎮痛葯：對乙醯氨基酚、水楊酸鈉等；
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參考文獻
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[4] 薄娜娜等. 血葯濃度監測技術進展的研究. 國際檢驗醫學雜誌，2015.11.
[5] 中國腎移植受者免疫抑制治療指南,2016.09.
[6] 中國萬古黴素治療藥物監測指南,2016.09.
[7] 伏立康唑個體化用藥指南推薦意見, 2016.09.
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