「葯神」火了，裡面講的慢性粒細胞白血病也得了解下啊

回歸疾病本身，談一談慢性粒細胞白血病的治療。

作者丨因果

來源丨醫學界腫瘤頻道

《我不是葯神》從上映來就口碑爆棚，獲得一致好評，影片給我們帶來了諸多反思，各媒體從醫療體制、醫保、醫患矛盾、正盜版葯以及人性等諸多方面探討了中國的醫療現狀。今天，我們不談該影片帶給我們的思考，而是回歸疾病本身，談一談慢性粒細胞白血病（CML）的治療。

慢性粒細胞白血病是一種起源於造血幹細胞的惡性克隆性疾病，其發病與射線和化療藥物（如烷化劑、蒽環類抗生素等）導致Ph染色體（費城染色體）易位， BCR-ABL融合基因產生相關。

其發病率約1.25/10萬，占白血病患者15%，兒童少見，終末發病年齡為50歲，男性略高，男女比率為1.6：1，是較為常見的一種白血病。按照發展過程，可將CML分為三個階段：

• 慢性期（血液骨髓和脾臟中成熟的粒細胞和幼稚的髓細胞顯著增多）

• 加速期（外周血和骨髓中出現未分化的原始細胞）

• 急變期（外周血和骨髓中原始細胞超過30%，淋巴結、皮膚、骨等均可受累）

酪氨酸激酶抑製劑（TKI）問世以來，慢性粒細胞白血病的治療迎來了革命性變化，其治療反應率及長期生存均獲得了極大的提升，可謂CML治療史上里程碑性的事件。但除靶向治療外，CML的治療尚有化療、生物治療、基因治療、骨髓移植等手段。

一

慢性期治療

一、靶向治療

1. 伊馬替尼

伊馬替尼是《我不是葯神》電影中格列寧的現實版，伊馬替尼是第一代TKI藥物，也是治療CML最為經典及常見的TKI。

• 該葯2001年5月經FDA批准上市，用於治療Ph+的CML患者；

• 2002年4月，在我國進口上市之初價格高達數萬元；

• 隨著新葯保護期限到期，2013年由我國本土製葯公司研製的甲磺酸伊馬替尼（格尼可）開始上市，在一定程度上降低了該葯的價格；

• 2018年國家醫保目錄已將伊馬替尼列入乙類報銷藥物，每月的花銷減少至千元以內。

伊馬替尼是一種BCR-ABL酪氨酸激酶的選擇性抑製劑，對PDGF-β受體酪氨酸激酶和SCF的c-kit配體酪氨酸激酶活力也存在抑制作用，可改善CML患者的預後。

一項基於CML患者10年隨訪研究發現，使用伊馬替尼治療的CML患者10年的總生存率為83.3%，82.8%患者獲得完全細胞遺傳學反應。

除伊馬替尼外，二代TKI治療CML的療效不劣於甚至更優於伊馬替尼。

2. 達沙替尼

達沙替尼是一種ABL與Src雙向激酶抑製劑，是第二代TKI，對ABL/Src激酶有高度選擇性，研究發現達沙替尼對BCR-ABL融合基因陽性細胞株的抑制作用比伊馬替尼強100~300倍，降低BCR-ABL磷酸化活性的作用比伊馬替尼強1000倍。

目前達沙替尼已被美國FDA批准用於治療伊馬替尼耐葯或不能耐受的CML患者。

達沙替尼主要通過CYP3A4酶途徑代謝，因而受到介導或抑制此途徑的藥物影響：達沙替尼的溶解性有pH依賴性，故不建議與H2受體阻滯劑或PPI合用，如需使用需要在達沙替尼用藥前或後2小時使用。

3. 尼洛替尼

尼洛替尼能抑制BCR-ABL融合基因的自磷酸化作用和BCR-ABL融合基因32/33點突變細胞的增殖能力，這種能力主要因為尼洛替尼與酪氨酸激酶結合的親和力更強，以及對結合位點的形狀和電荷要求更低，但對BCR-ABL融合基因突變造成的STI571耐葯將會無效。

4. 伯舒替尼

伯舒替尼（Bosutinib）為第二代TKI，2012年美國FDA批准其用於CML的治療。

美國的一項III期臨床研究發現伯舒替尼在治療初發CML患者方面，相比於伊馬替尼，伯舒替尼治療達到的MMR及CcyR更佳，療效優於伊馬替尼，且安全性不劣於後者。

另一項研究發現對於先前經達沙替尼或尼洛替尼治療後不發生響應的患者，一大部分患者經三線或四線伯舒替尼治療後可以達到臨床獲益，並且大多數響應發生在治療前一年，這種持久的療效進一步支持了伯舒替尼可作為該類患者的治療方案選擇。

二、化療

1. 單葯化療

2. 聯合化療

近年來學者用強烈聯合化療治療CML慢性期。約有10%~30%的CML患者在發病時可檢查出Ph+和Ph-的克隆共存，提示強烈化療可延緩急變,殺滅Ph+克隆，從而達到完全級解。

如DA、HA方案雖可達到暫時緩解或暫時性Ph+染色體的減少，但療效暫短，不能根除Ph+細胞。

三、生物製劑

生物製劑干擾素(IFN)可以誘導惡性克隆細胞凋亡並抑制其增殖；通過調節細胞間黏附分子來控制惡性克隆的生長。

IFN-α誘導細胞遺傳緩解的發生率較高，常與其他藥物（如阿糖胞苷(Ara-C)、維A酸、高三尖杉酯鹼、CM-CSF）等聯合應用。主要的不良反應包括黏膜炎症、噁心、血細胞減少等，絕大部分患者可以耐受。

四、反義基因治療

反義技術指根據鹼基互補原理，用人工合成或生物體合成的特定互補的DNA或RNA片段(或其他化學修飾物)從而抑制或封閉基因表達的技術，它提供了在基因水平上考慮如何選擇性地關閉或修飾任何一個特定的基因，使其喪失活力達到對疾病特異性治療的方法。

BCR/ABL融合基因在CML發病中起決定性的作用，利用克隆DNA序列合成18bp的L-6和K-28型反義DNA片段，這兩種反義DNA片段分別與基因嵌合點互補。

研究結果顯示，反義DNA是治療CML的有效手段，用反義DNA/RNA處理、殺傷白血病細胞後再將處理的骨髓細胞輸給患者，與骨髓移植相比，反義DNA/RNA治療CML的緩解率可達100%。

五、造血幹細胞移植

① 自體幹細胞移植：自體骨髓移植的效果優於常規化療，部分患者可達到完全的血液學反應。聯合體內和體外凈化自體移植，有助於重建正常造血，延長患者的生存。但出現的Ph染色體陰性的造血通常是短暫的。

② 異基因造血幹細胞移植：異基因造血幹細胞移植是根治CML首選的治療手段，CML慢性期、加速期、急變期異基因骨髓移植的複發率分別為20%、50%、75%，異基因骨髓移植後複發患者再移植仍有效。

六、脾臟切除和脾區照射

脾臟切除既不能使化療藥物對白血病細胞敏感性加強，也不能延長生存期，減少急變，所以一般不主張進行脾臟切除。

但脾臟切除能解除脾功能亢進減少輸血，使血小板輸注療效增加。脾區放射性照射可減慢脾臟短期內迅速腫大造成的疼痛，作為姑息治療手段仍可考慮。脾臟自發性破裂時，脾臟切除應立即進行。

二

急變期治療

影片中呂受益白血病病情惡化，發展到急變期，伊馬替尼再使用無效，只有強行骨髓移植這一條路，骨髓移植前化療階段是極其痛苦的，呂受益承受不了這樣的痛苦，也不想再繼續拖累家人，在看了妻兒最後一眼，帶著留戀選擇了自殺。

事實上，急變期的CML治療起來十分困難，屬於難治性白血病，急變後自然病程短促，平均2-4個月。CML急變的形式和主要類型主要有以下三種：

• 第一種形式是緩慢急變，這是最常見的急變類型，患者在慢性期後，在3~6個月的加速期中，原始細胞逐漸增長，最終進入急性白血病（AL）期；

• 第二種形式較少見，即無加速期的急性變，患者的原始細胞在數日或數周內快速增長迅速進入AL期；

• 第三種形式的急變更少見，為髓外急變，原始細胞在血液和骨髓以外的組織內呈瀰漫性增殖，形成原始細胞瘤，外周血和骨髓缺乏急變表現。

急變期對慢性期常規治療有效的藥物不再發生療效，可選用羥基脲或疏嘌呤，有研究發現使用羥基脲加IFN-α治療，少數患者通過治療仍能回到慢性期。

加速期如有急變傾向者原則上使用聯合化療，但如患者表現出進行性全血細胞減少和骨髓纖維化，可應用雄激素，輸注紅細胞及血小板，此時尚不宜用強烈化療。

急變期的治療原則上採用AL的聯合化療方案。對於慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病病變患者，採用VP方案或DOAP方案。對於急性粒細胞白血病變的患者可採用DA、HA、NVT+Ara-C、VP-16+Ara-C。

部分化療效果差的患者雖能取得緩解但維持時間較短，平均存活期在半年至1年左右。白細胞介素2(IL-2)主要治療加速和急變期CML，能誘導及增加NK細胞的活性，誘導單核及巨噬細胞活性，使用IL-2後延長了存活期。異基因移植是加速期和急變期CML患者唯一提高生存率和治癒率的方法。

總體來說，CML的病程長短差距大，進入加速期，一般經過治療後，僅少數重新回到慢性期，大多數進入急變期，近年通過干擾素、骨髓移植等技術治療生存期已有所提高。

參考文獻

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[5]Bosutinib Offers Long-Term Efficacy in CML Patients Who Failed TKI Therapy.CancerNetwork.2016

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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