江澤飛教授：2018乳腺癌研究進展有哪些？丨BOA會議深度解讀

BOA會議乳腺癌研究深度解讀。

記者丨光亞

來源丨醫學界腫瘤頻道

2018年7月6日，由中國臨床腫瘤學會（CSCO）舉辦的「臨床腫瘤學新進展學術研討會——Best of ASCO? 2018 China」，在安徽省合肥市正式召開。來自我國各地的近2500名專家學者，匯聚於此，共同對近一年來的腫瘤多領域研究熱點進行交流和討論。

《醫學界腫瘤頻道》有幸採訪到CSCO秘書長、CSCO乳腺癌專家委員會主任委員、中國人民解放軍三〇七醫院江澤飛教授，結合他的演講，為大家奉上此文。

江澤飛 教授

一

內分泌治療：CDK4/6抑製劑是重頭戲

乳腺癌內分泌治療有百年歷史，雌激素受體（ER）作為內分泌治療靶點使部分乳腺癌成為慢性病。內分泌治療從追求最強單葯的他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑製劑（AI）、氟維司群（F）走向目前的AI聯合、F聯合。而新的靶向聯合已成為新的標準，如CDK4/6、PI3K/AKT/mTOR、表觀遺傳學調節劑的研究也正在進行中，並已顯示良好的前景。

MONALEESA-3研究：CDK4/6抑製劑聯合內分泌治療進入一線方案

CDK4/6抑製劑無疑是近年來乳腺癌內分泌治療很重要的突破。

MONALEESA-2和MONALEESA-7研究已表明：對於絕經前、圍絕經期及絕經後激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體-2陰性（HER2-）晚期乳腺癌，治療組（CDK4/6抑製劑ribociclib聯合內分泌治療）相對於安慰劑組（內分泌治療）能顯著改善無進展生存期（PFS）。

2018 ASCO年會中公布的MONALEESA-3研究同樣證明優勢療效。

MONALEESA-3研究是將CDK4/6抑製劑ribociclib與氟維司群聯合，用於新發或既往內分泌治療＞12個月後複發而未治療的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。

• 與安慰劑組（安慰劑+氟維司群）相比，治療組（ribociclib聯合氟維司群）PFS從12.8個月延長到20.5個月（圖1）。

• 另外，一線及二線的聯合方案療效均優於單純氟維司群治療（圖2）。

可見CDK4/6抑製劑聯合治療方案從晚期二線走向晚期一線，甚至對既往未使用內分泌治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌，ribociclib聯合氟維司群也能產生很好的療效。

圖1

圖2

MONARCH-2研究：CDK4/6抑製劑從絕經後走到絕經前

MONARCH-2研究是針對內分泌治療進展後HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期雙盲隨機對照研究。

2018ASCO年會中報告的未絕經及圍絕經期患者的亞組果顯示，治療組（CDK4/6抑製劑abemaciclib聯合氟維司群）相較安慰劑組（安慰劑+氟維司群），安慰劑組中位PFS為10.5個月，治療組中位PFS尚未達到（圖3）。

可見CDK4/6抑製劑顯然已從絕經後走到絕經前。

圖3

FDA已經批准CDK4/6抑製劑，中國也不遠了

FDA目前已批准CDK4/6抑製劑用於內分泌一線或二線聯合治療（表1），中國參與的CDK4/6抑製劑的研究也接近尾聲，相信很快可以進入上市審批流程。

表1

MONALEESA-3研究認為對尚未內分泌治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6抑製劑聯合治療不失為一種方案，所以HR+/HER2-的晚期乳腺癌有了新的治療選擇（圖4）。

（圖4）

江澤飛教授觀點

ASCO是個推廣明星產品的會，每年都會有新葯推出，今年在新藥方面有一些新進展，如AKT抑製劑、CDK4/6抑製劑等，但治療乳腺癌新葯研發在某個階段後會出現瓶頸。另一些新靶點聯合治療的研究顯示出一定療效，但臨床獲益較少，甚至未被FDA受理。

CDK4/6抑製劑越來越成熟，將治療線數向前推，治療人群從絕經後到包括絕經前。

關於CDK4/6抑製劑，我們依然不知道什麼呢？

如：最佳的治療時機和聯合方案是什麼？對轉移性乳腺癌總生存是否改善？對哪種生物學類型的腫瘤療效更好？耐葯機制是什麼？疾病進展以後，應該如何治療？是否有其他的聯合方案發揮CD4/6抑製劑的有效性，如用於三陰性或HER2+乳腺癌？這些還有待研究探索。

二

靶向治療：針對HER2基因，用好「加減法」

HERA研究、ExteNET研究、Aphinity研究：闡述「加法」

HERA研究奠定了1年療程曲妥珠單抗輔助治療HER2+早期乳腺癌的標準地位，也驗證了2年並不優於1年，延長治療沒有帶來更多獲益（圖5）。

但即使用了一年曲妥珠單抗也還有患者會複發。納入2840例患者的ExteNET研究說明另一點，1年曲妥珠單抗治療後再用1年來那替尼，這種後續強化靶向治療對危險度相對高的患者，可以獲得更好的生存預後（圖6）。

圖5

圖6

Aphinity研究則說明：對於早期HER2+乳腺癌，在輔助化療結束後或化療期間，曲妥珠單抗加帕妥珠單抗的雙靶向輔助治療相較曲妥珠單抗輔助治療，可進一步提高療效，其中淋巴結陽性和HR-患者獲益更顯著。

PERSEPHONE研究、TAILORx研究：做「減法」要慎重

PERSEPHONE研究是在做「減法」，研究共入組了4089名HER2+早期乳腺癌患者，1:1隨機接受曲妥珠單抗治療6個月或12個月。

結果顯示，6個月組的4年生存率為89.4％，12個月組4年生存率為89.8％。6個月曲妥珠單抗治療非劣效於12個月的治療（圖7）。

圖7

江澤飛教授觀點

曲妥珠單抗1年標準治療的地位奠定後，有兩個思考方向，一是對危險度高的患者要靶向聯合或後續強化治療；而對於危險度低的患者，不一定每位患者都要用1年曲妥珠單抗。

所以PERSEPHONE研究結果還是有價值的，對於HR+、LNM-，1年治療不能耐受或經濟不允許的患者，可以考慮使用半年曲妥珠單抗。

尤其這項研究由政府主導，對於資源匱乏的國家有一定的參考價值，中國醫生應該能體會到同樣為HER2+患者的個體化治療。當然能否真正改變臨床實踐，還需要更多專家的認可。

TAILOXs研究同樣探討「減法」，但要對結果小心解讀。

該研究認為，對於多數（約2/3）HR+ / HER2- / 腋窩淋巴結陰性的早期乳腺癌患者，如果21基因檢測為中度複發風險（乳腺癌複發評分RS介於11-25分之間），內分泌治療聯合化療並沒有改善患者的無病生存率（DFS）。

這意味著，這部分患者在手術後無需進行輔助化療（圖8）。

圖8

但這絕不等於70%的早期乳腺癌患者可免除化療！

目前國內外指南輔助化療標準是：大部分HER2+、三陰性、腋窩淋巴結陽性的早期乳腺癌需術後輔助化療，還有部分年輕、分化指數（Ki67）高的患者應考慮化療，以上患者在我國臨床實踐中佔比應在50%-70%，某地地區可能更高，所以符合國際研究TAILORx可免除化療的早期乳腺癌患者，在我國應該不到30%。

江澤飛教授觀點

早期乳腺癌術後豁免化療的條件要求很高，必須同時滿足上述研究所述條件。

在美國，因發現相對早，且基因檢測技術成熟，這樣的人群較多；

而在中國，這類患者比例沒那麼高，21基因檢測準確性也有待考量，所以臨床決策時使用要慎重。

根據目前中國臨床腫瘤學會乳腺癌專委會（CSCO BC）35000例的資料庫資料中，這樣的患者只佔到10%-15%。這提示，的確我們有機會避免過度化療，但需要謹慎看待嚴格篩選入組的臨床研究結果與真實世界臨床治療的區別。

三

化療：地位有降，但不可或缺

激素依賴性乳腺癌化療地位開始下降，但還有地位；

HER2陽性患者靶向藥物需要聯合化療；

三陰性乳腺癌治療目前還是化療為主；

免疫治療也需要與化療聯合；

新靶點藥物的研究也常與化療聯合。

BOLERO-6研究可以認為是內分泌治療領域的進展，其實更像是化療的進展。

BOLERO-6研究比較了依維莫司（EVE）聯合依西美坦（EXE），較EVE單葯治療，或卡培他濱單葯化療對ER+/HER2-晚期乳腺癌的療效。結論之一是，單用卡倍他濱組的OS並不低於內分泌和靶向治療組（圖9）。

圖9

三陰性乳腺癌仍是熱點話題，今年有一些進展，目前已有研究計劃將PD-1/PD-L1用於三陰性乳腺癌，也在尋求AKT這樣的新治療靶點。

江澤飛教授觀點

我認為三陰性乳腺癌的突破點是未來將其進一步細化。

三陰性乳腺癌發病人群幾乎等於淋巴瘤發病總人數，淋巴瘤已經分為幾十種亞型治療，而三陰性乳腺癌通常被視作一種疾病來治，這的確不太合適。

其實三陰性乳腺癌中有HER2突變、BRCA突變的，未來不能再以否定詞「陰性」界定人群。

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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